萎缩侧索硬化症（ALS），被大众熟知的另一个名字叫渐冻症，这是一种渐进性的运动神经元神经退行性疾病。1993年，麻省大学医学院（UMMS）的研究团队发现了第一个与家族性ALS相关的基因——SOD1（超氧化物歧化酶1）。在所有ALS病例中，只有10％是家族性的，其中五分之一是由于SOD1基因突变所导致的。
▲图源：medicine.wustl.edu
目前ALS主要的治疗方式包括药物和支持治疗。目前已上市的药物仅能延缓病情进展，还没有能够治愈ALS的药物。迄今为止，共有4款药物获得美国FDA批准治疗ALS，其中3款为不同剂型的利鲁唑产品：Exservan（利鲁唑口腔膜剂）、Rilutek（利鲁唑片剂）、Tiglutik（利鲁唑混悬剂）、Radicava（edaravone，依达拉奉静脉注射液）。
尽管现有的治疗手段并不能治愈ALS，但科学家们仍然在积极探索有关ALS的基因疗法。近日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）最新发表的2项针对SOD1基因突变介导的ALS的治疗方法，标志着ALS个性化治疗的新开始。麻省总医院Healey中心的研究人员都参与了这两项重要研究。
第一项研究：新药物显示出治疗遗传性ALS的潜力
在一项1/2期临床试验中，研究人员发现试验药物tofersen能够降低SOD1-ALS患者体内致病蛋白SOD1的水平。同时，接受tofersen治疗的患者脑脊液中的神经丝浓度也降低了， 患者功能量表评分下降更慢，这间接表明药物减少了神经变性。此外研究人员还发现该药通常耐受性良好。该研究结果于7月9日发表在《新英格兰医学杂志》上。目前已启动了一项3期临床试验，以进一步评估tofersen的安全性和有效性。
Tofersen是一种反义寡核苷酸，它是一种基于DNA的分子，会干扰构建蛋白质的遗传指令。该分子旨在阻止SOD1蛋白的产生。在对具有SOD1突变的小鼠进行的早期研究中，当用寡核苷酸治疗时，它们的寿命更长，神经肌肉损伤的迹象也更少。
第二项研究：新型沉默基因疗法，能有效抑制SOD1水平
这项研究由麻省大学医学院（UMMS）、麻省总医院（MGH）和哈佛医学院组成的研究团队开展。研究人员将一种腺相关病毒（AVV）注入两名参与研究的患者脊髓液中。这种腺相关病毒可以编码靶向SOD1的microRNA。microRNA可以破坏基因的RNA模板，阻止细胞将RNA进一步翻译为蛋白质。
当注入脊髓时，腺相关病毒能够将其靶向SOD1的microRNA传遍整个脊髓。一旦被传递，microRNA就会减少脊髓组织中SOD1蛋白的产生。
这种新型的沉默基因疗法，相当有效地抑制了ALS基因SOD1的水平。该计划的下一步将是在安慰剂对照试验中测试第二代临床候选药物的临床疗效。
SOD1基因的180多种不同突变都与ALS相关。研究人员确定了这些突变的DNA序列的共性，使研究团队能够使用针对几乎所有不同SOD1突变的RNA序列进行开发。
本次试验中，一名家族性肌萎缩性侧索硬化症(FALS)患者和一名SOD1基因突变的ALS患者接受了单次鞘内注射腺相关病毒治疗。在患者1中，检查分析显示脊髓组织中SOD1水平低于未经治疗的SOD1介导的ALS患者和健康对照组的相应水平。患者1的脑脊液中SOD1水平短暂略低，但患者2不受影响。
患者1在输注后发生脑膜神经根炎；患者2接受了免疫抑制药物预处理，未出现这种并发症。患者1的右腿力量有短暂改善，在整个病程中，这一指标相对稳定，但肺活量没有变化。患者2在12个月的时间内，ALS功能和肺活量的综合评估得分稳定。该研究表明鞘内注射microRNA可作为一种治疗SOD1介导的ALS的潜在方法。
这些进展标志着ALS治疗的新开端，其中某些形式的ALS可能变得可治愈。通过从具有特定基因组特征的亚组开始，研究人员正在为具有这种致命疾病遗传风险的患者带来新的希望。
参考文献：
https://medicine.wustl.edu/news/experimental-drug-shows-early-promise-against-inherited-form-of-als-trial-results-indicate/
https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-england-journal-medicine-publishes-final-results-phase-12
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2003715
https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2020/07/silencing-of-an-als-gene-safely-delivered-to-patients-in-umass-medical-school-study/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2005056
审核：美国麻省总医院
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