作 者：严静怡，陈业群
作者单位：汕头大学医学院第一附属医院心内科
基金项目：国家自然科学基金资助项目(82073659);广东省高水平大学建设计划临床医学重点建设学科专项资金资助项目（2020）；广东省普通高校创新团队（自然类）资助项目（2019KCXTD003）
摘 要
心肌梗死后主要不良心血管事件（major adverse cardiac events,MACEs）不仅降低患者的生活质量，而且增加患者的死亡风险。及时进行血液生物学标志物检测，可预测心肌梗死后MACEs的发生，以便有针对性地开展防治。本文对预测心肌梗死后MACEs发生的血液生物学标志物的研究进展进行概述。这些血液生物学标志物不仅涵盖了心肌肌钙蛋白、脑钠肽、D-二聚体、高敏C反应蛋白以及和肽素等经典外周血标志物，而且也包含近20年来新发现的蛋白质、非编码RNA。
关键词
心肌梗死；不良心血管事件；生物学标志物；心肌肌钙蛋白；脑钠肽；和肽素；D-二聚体；高敏C反应蛋白；miR-208a
引用格式：
严静怡,陈业群. 预测心肌梗死后不良心血管事件的血液生物学标志物研究进展[J].实用心电学杂志,2022, 31(1):18-23.
心肌再梗死、充血性心力衰竭（简称心衰）、全因性死亡和心因性死亡等被称为心肌梗死后主要不良心血管事件（major adverse cardiac events, MACEs）。心肌梗死患者MACEs发生率居高不下，MACEs不仅降低心肌梗死患者的生活质量，还增加其死亡风险。血液生物学标志物的检测可早期发现易发生MACEs的心肌梗死患者，使其尽早得到相应处理，以降低MACEs发生率、提高患者生活质量并改善预后。本文对能预测心肌梗死后MACEs发生的相关血液生物学标志物的研究进展进行综述。
1 经典的血液生物学标志物
1.1 心肌肌钙蛋白
心肌肌钙蛋白（cardiac troponin, cTn）是调节心肌收缩舒张功能的重要蛋白，在心肌细胞损伤、坏死时以单体或复合物形式释放入血，是心肌细胞损伤的特异性血液生物学标志物。cTnT和cTnI是公认的心肌梗死诊断和预后预测指标。目前这两个指标仍缺乏统一测定方法，但其测定方法大致可分为两大类：高敏心肌肌钙蛋白检测法（hs-cTn）和普通心肌肌钙蛋白检测法（con-cTn）。与con-Tn相比，hs-cTn能检出心肌损伤早期外周血中的少量cTn，能更早发现心肌梗死高危人群及预后不良的心肌梗死患者。目前预测心肌梗死后MACEs发生风险的cTn浓度尚无统一标准，但有研究显示，hs-cTn基线浓度≥153 ng/L或术后hs-cTn峰值浓度≥1 980 ng/L的ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者三年死亡风险显著升高。不同时间点的hs-cTn对预后的预测价值存在差异，因此部分学者认为动态检测hs-cTnT浓度能提供更多的预后信息。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)后cTnI的峰值浓度与入院时cTnI基线浓度间差值越大，STEMI患者MACEs风险越高。患者就诊0 h和1 h（0 h/1 h）的hs-cTn浓度是《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2020）》推荐的Ⅰ类诊断指标。NESTELBERGER等尝试探讨0 h/1 h hs-cTnT浓度变化与心肌梗死患者预后的关系，发现基线hs-cTnT浓度<5 ng/L，或基线hs-cTnT浓度<12 ng/L且基线后1 h hs-cTnT浓度变化<3 ng/L对心肌梗死患者30 d随访时间内MACEs发生风险的阴性预测值为99.4%（95%CI 98.9%～99.6%）；当基线hs-cTnT浓度≥52 ng/L或基线后1 h hs-cTnT浓度变化≥5 ng/L时，心肌梗死患者30 d随访时间内发生MACEs的风险显著升高。hs-cTnT还能预测无心血管病人群6年后MACEs的发生风险。全球急性冠脉事件注册（GRACE）评分是指南推荐的STEMI患者短期及长期预后评估指标，GRACE评分联合cTnI对STEMI患者MACEs的预测价值高于单独的GRACE评分。以心肌标志物为评估指标之一的心肌梗死溶栓治疗评分系统（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者预后预测的危险评分系统，TIMI=0联合hs-cTnT预测心肌梗死患者30 d随访时间内MACEs发生风险的敏感性和特异性分别为99.5%和98.9%。
1.2 脑钠肽和NT-proBNP
脑钠肽是由心室肌细胞合成和分泌的一种神经激素，在心室容量负荷或压力负荷升高时表达增加，能有效评估心功能。基线脑钠肽浓度联合cTnI对STEMI患者MACEs发生风险的预测价值高于单独的cTnI，提示脑钠肽的预测价值不受cTnI浓度的影响，是STEMI患者预后的独立预测指标。脑钠肽浓度在心肌梗死发生发展过程中呈动态变化且受心功能的影响，提示动态评估脑钠肽浓度可为心肌梗死患者的预后提供相关信息。脑钠肽浓度变化是心肌梗死患者短期和长期预后预测指标，联合基线脑钠肽浓度对心肌梗死患者预后的预测价值高于单独的基线脑钠肽浓度，提示动态评估脑钠肽浓度具有更高的临床价值。但脑钠肽存在半衰期短和稳定性差等不足。
NT-proBNP是脑钠肽前体裂解产生脑钠肽时得到的另一产物，其半衰期是脑钠肽的3~6倍，稳定性高于脑钠肽，不受昼夜节律、患者的日常活动和饮食等因素影响，易于检测。一项Meta研究发现，NT-proBNP浓度升高的心肌梗死患者MACEs发生风险升高2.5倍。NT-proBNP能提高GRACE评分对非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）患者MACEs的预测价值。但目前对预测心肌梗死后MACEs的最佳NT-proBNP阈值浓度仍存在争议。WANG等认为NT-proBNP浓度＞802.7 pg/mL的心肌梗死患者发生MACEs的风险升高，而周南南等认为当NT-proBNP浓度＞357.9 pg/mL时，心肌梗死患者发生MACEs的风险显著升高。NT-proBNP浓度变化能预测心肌梗死患者预后，预测价值较基线NT-proBNP浓度高，NT-proBNP浓度变化联合基线NT-proBNP预测心肌梗死患者发生MACEs风险的能力高于单一的NT-proBNP浓度[（OR＝3.465，95%CI 1.122～10.700) vs. (OR＝2.265，95%CI 1.455～3.527）]。目前存在多种计算NT-proBNP浓度变化的方法，包括不同时间点NT-proBNP浓度差值、浓度峰值和浓度变化趋势等，但NT-proBNP浓度变化的最佳计算方式及时间范围仍不确定。NT-proBNP浓度受性别、年龄、体重以及肾脏排泄功能影响，因此使用NT-proBNP预测心肌梗死患者预后时需校正上述混杂因素。
1.3 D-二聚体
D-二聚体是纤维蛋白原降解产物，反映机体凝血和纤溶系统激活情况。基线D-二聚体浓度是STEMI患者院内发生MACEs和长期死亡风险的独立预测因子，但与NSTEMI患者6个月随访时间内MACEs发生率无关，提示D-二聚体的预后预测价值可能受心肌梗死类型的影响。性别也是影响D-二聚体预测价值的重要因素。研究发现，D-二聚体≥0.43 mg/L是女性心肌梗死患者MACEs的独立预测因子，而与男性心肌梗死患者MACEs无关。由此可知，基于D-二聚体浓度评估心肌梗死患者MACEs风险时需校正性别、心肌梗死类型等因素的影响。目前，预测心肌梗死后MACEs的D-二聚体浓度尚无统一标准。SARLI等发现D-二聚体＞544 μg/mL对STEMI患者院内发生MACEs具有中等预测能力，ROC曲线下面积为0.72，敏感性和特异性分别为69%和67%。
1.4 高敏C反应蛋白
C反应蛋白是一种由肝脏合成并释放的急性时相反应蛋白，在心肌损伤时表达增加。高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）指采用超敏检测技术在外周血检测到的低浓度C反应蛋白，该指标能更有效地评估心血管病风险。基线hs-CRP浓度是心肌梗死患者短期和长期MACEs发生风险的独立预测因子。hs-CRP浓度变化是ACS患者MACEs的独立预测因子，但其预测价值低于基线hs-CRP浓度[（HR=1.15，95%CI 1.09~1.21) vs. (HR=1.36，95%CI 1.13~1.63）]，提示无须进行动态评估。在同等预测价值条件下，合并炎症性疾病如2型糖尿病的心肌梗死患者，其基线hs-CRP浓度明显高于未合并2型糖尿病的心肌梗死患者。这可能是因为合并2型糖尿病时机体处于慢性炎症状态，外周血hs-CRP浓度升高，提示评估hs-CRP浓度与心肌梗死预后关系时应校正炎症性疾病的干扰。
1.5 和肽素
和肽素又称为C端精氨酸加压素前体，是由下丘脑和垂体合成并释放的一种神经肽，可反映机体的应激水平，具有稳定性好和检测便捷等优点。基线、心肌梗死后第3天和PCI术后的和肽素浓度，均是心肌梗死患者远期MACEs发生风险的独立预测因子，但不同时间点和肽素浓度对心肌梗死患者MACEs预测价值的高低仍不清楚。预测心肌梗死患者MACEs的最佳和肽素阈值浓度尚不明确，有研究发现，合并2型糖尿病的心肌梗死患者，如果基线和肽素浓度≥9 pmol/L，则两年死亡率明显高于浓度<9 pmol/L者。和肽素浓度变化也是预测心肌梗死预后的重要指标。出院3个月后的和肽素浓度与出院时和肽素浓度的差值，是合并2型糖尿病的心肌梗死患者发生MACEs的独立预测指标。但动态评估和肽素浓度是否较单一时刻和肽素浓度具有更高的临床价值尚不明确。
2 近20年来新发现的血液生物学标志物
2.1 蛋白质生物标志物
2.1.1炎症相关蛋白质
胰高血糖素样肽1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）是由肠道内分泌细胞分泌的调节机体糖代谢的激素，与心血管功能密切相关，在炎症刺激下表达增加。GLP-1是心肌梗死患者发生MACEs的独立预测指标，不受性别、年龄及并存疾病的影响，且预测价值高于hs-cTnT和hs-CRP，是评估心肌梗死预后的重要潜在生物标志物。可溶性白细胞分化抗原40配体（soluble cluster of differentiation 40 ligand，sCD40L）是一种跨膜蛋白，作为肿瘤坏死因子家族成员，具有促进血栓形成和维持机体炎症反应的作用。sCD40L是ACS患者发生MACEs的独立预测因子，但对接受替罗非班治疗的ACS患者MACEs发生风险无预测价值。这提示治疗方式会影响sCD40L对预后的预测价值。sCD40L浓度变化与STEMI患者MACEs发生风险独立相关。尚不明确基线和动态评估sCD40L浓度预测心肌梗死患者MACEs的优劣。半乳糖凝集素3（galectin-3，Gal-3）是半乳糖凝集素家族成员之一，参与机体组织炎症反应。目前关于Gal-3对心肌梗死患者预后的预测价值存在争议。ASLEH等研究表明，Gal-3浓度越高，心肌梗死患者死亡和心衰风险越高。另一项研究也发现PCI术后Gal-3浓度＜16.8 ng/mL的心肌梗死患者心衰和死亡风险要低于Gal-3浓度＞16.8 ng/mL者。但O’DONOGHUE等指出，校正传统混杂因素后，Gal-3与心肌梗死患者心源性死亡和心衰的发生率无关。
2.1.2 基质重塑相关蛋白质
转化生长因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一种跨膜蛋白，属于转化生长因子-β超家族，参与细胞的生长、修复和凋亡等生物学过程。GDF-15广泛表达于多种组织，与多种心血管危险因素相关，是反映细胞损伤和炎症反应的生物学指标。这提示GDF-15是整体疾病负担的评估指标而非心源性预后预测指标，因而对心肌梗死预后预测的特异性较差。GDF-15在心肌梗死患者中显著升高，是心肌梗死患者30 d内和长期死亡风险的独立预测指标。
2.2 非编码RNA
非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）是指不编码蛋白质的RNA，具有调控基因表达的功能。近来多项研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（microRNAs, miRNAs）和环状RNA(circRNA)等ncRNAs对心肌梗死预后
具有重要的预测价值，是心肌梗死预后的重要的新型生物标志物。
2.2.1 微小RNA
miRNAs是指含有20~24个核苷酸的非编码单链小RNA。根据是否在心肌中特异性表达，miRNAs可分为心源性miRNAs和非心源性miRNAs。miR-133a、miR-208a、miR-208b、miR-449-5p属于心源性miRNAs，可反映心肌损伤。ACS患者外周血miR-133a和miR-208b浓度与6个月全因死亡风险相关，外周血miR-208b和miR-449-5p浓度与30 d内死亡及心衰发生风险相关，但校正hs-cTnT浓度后无统计学意义，提示上述心源性miRNAs不是心肌梗死患者预后的独立预测指标，其对心肌梗死患者预后的预测价值受cTn影响。但另有研究发现，miR-208a对心肌梗死患者MACEs的预测价值高于cTnT。终点事件定义及研究对象差异是导致研究结果不一致的原因，因此仍需大型前瞻性研究证实心源性miRNAs对心肌梗死预后的预测价值。非心源性miRNAs的表达在心肌梗死后心衰患者的外周血中显著升高，与心肌梗死患者MACEs发生风险相关，能提高GRACE评分对心肌梗死患者预后的预测价值。非心源性miRNAs（miR-26a-5p、miR-21-5p、miR-191-5p）联合脑钠肽能显著改善当前指南中推荐的风险评分，提示非心源性miRNAs可作为评估AMI患者预后的有效生物标志物。
2.2.2 长链非编码RNA
长度≥200个核苷酸的ncRNA即lncRNA。RP11-847H18.2、KLHL28、SPRTN和EPM2AIP1等lncRNAs在心肌梗死患者中显著升高，是心肌梗死强有力的诊断及预后预测指标。目前，有关lncRNA和心肌梗死预后相关性的研究主要集中于心肌梗死后心衰方面。外周血LIPCAR、AC084018.1和LOC100128288浓度是心肌梗死患者发生心衰的独立预测因子。外泌体是由细胞释放的含有ncRNA和蛋白质的细胞囊泡，可在外周血中检测到。心肌梗死患者外周血外泌体中的lncRNA ENST0000575985.1与心衰风险呈正相关，提示外泌体的lncRNA也可作为心肌梗死患者预后预测的潜在生物标志物。
2.2.3 环状RNA
circRNA是指呈闭环状结构的ncRNA，其结构稳定、不易降解，且在人体细胞中广泛表达，因此成为疾病临床诊断和预后预测生物标志物的研究热点。circRNA参与心肌梗死后心脏修复过程，与心肌梗死后左室功能相关。目前circRNA在心肌梗死预后预测中的价值仍需进一步研究阐明。
2.3 其他
肠道菌群紊乱是心肌梗死重要的环境危险因素。目前认为肠道菌群可能通过其分泌的释放入血的肠道代谢物参与心肌梗死的发生发展。研究由肠道菌群合成并释放入血的代谢物，不仅有助于阐明心肌梗死的发病机制，而且有助于寻找心肌梗死相关生物标志物。氧化三钾胺是一种与血栓形成相关的肠道菌群代谢物，其浓度与心肌梗死患者心血管死亡和卒中风险相关，与心肌再发梗死无关。三甲基赖氨酸是氧化三钾胺的前体物质，是ACS患者30 d内和一年内发生MACEs的独立预测因子。三甲基赖氨酸联合氧化三钾胺对ACS患者短期和长期预后的预测价值高于单一的三甲基赖氨酸。上述研究提示肠道菌群代谢物今后可能成为心肌梗死诊断和预后预测的重要生物标志物。
3 总结
尽管目前已出现多种与心肌梗死预后相关的新生物学标志物，但cTn和脑钠肽仍是临床评估心肌梗死预后的主要血液生物学指标。cTn浓度越高，心肌梗死患者MACEs发生风险越高，预后越差，但预测心肌梗死后MACEs发生风险的cTn最佳浓度阈值尚不确定。cTn联合GRACE等心血管危险评分系统可显著提高对心肌梗死患者预后的预测能力。cTn还可用于普通人群的心血管危险分层。脑钠肽浓度的预后预测价值高于cTn，但易受多种因素影响，临床应用中应校正混杂因素。动态评估cTn和脑钠肽浓度可提供更多的预后信息。目前尚缺乏能直接预测心肌梗死后MACEs的理想生物学标志物，仍需进一步研究挖掘敏感性、特异性较高的生物学标志物。ncRNA和肠道菌群合成并释放入血的代谢物已成为心肌梗死预后评估生物标志物的新研究热点。
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