【专题笔谈】ICH-E14指导下QT间期测量的方法学

循心电踪迹，探心脏奥秘！

编者按

国家药品监督管理局要求自2023年7月31日起，启动的药物临床研究的相关要求适用《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》，这意味着心电监测将在药物安全性评价中发挥重要作用。当前，围绕全面QT/QTc研究还存在诸多问题亟待破解，相关研究正如火如荼地展开。本刊主编、中国人民解放军总医院卢喜烈教授组织中国医药教育协会、中国医药生物技术协会等国家级学会及相关领域的专家学者，精心策划和撰写了本期笔谈文章，为广大心电工作者和新药研发人员提供科学指导。本刊将陆续刊登本专题下的系列研究成果，敬请持续关注。

作       者：曹春歌，王红宇

作者单位：山西医科大学第二医院

通信作者：王红宇，E-mail：[e-mail]

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引用本文

曹春歌,王红宇.ICH-E14指导下QT间期测量的方法学[J].实用心电学杂志,2023,32(4): 243-247.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.003.

CAO Chunge, WANG Hongyu.Methodology of QT interval measurement guided by ICH-E14 Guidelines[J].Journal of Practical Electrocardiology,2023,32(4): 243-247.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.003.

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摘要

QT间期显著延长易导致恶性心律失常，在新药研发中应高度重视对QT间期延长的评估。ICH-E14指南作为新药研发的指导原则，以行业规范的形式规定了非抗心律失常新药上市前必须经过致QT/QTc间期延长作用的评估。这就意味着心电监测将在此类药物安全性评价中发挥重要作用。为了高标准、高质量地完成心电数据的采集与QT/QTc间期的全面分析，本文从QT间期测量时对仪器和人员的要求、测量导联的选择、QT间期起点与终点的确定、特殊情况下QT间期的测量、不同的QT间期校正方法及数据测量的注意事项等方面，对QT/QTc间期测量的方法学进行介绍。

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关键词

ICH-E14指南；QT间期；致心律失常作用；新药研发；药物安全性评价

      QT间期是指心室除极化和复极化的时程，即QRS波群起点到T波终点的时间。心脏的复极化延迟在体表心电图上表现为QT间期的延长。QT间期显著延长易导致恶性心律失常，最常见的是引发尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes,TdP），也可能诱发其他类型的快速性室性心律失常。有些药物会导致QT间期延长，从而增大TdP的风险，所以在新药研发中对于QT间期延长的评估是非常重要的一项内容。美国食品药品管理局（FDA）规定，任何新药研发都必须进行药物对QT/QTc间期影响的评估，以免上市后引起恶性心律失常。

      目前，美国、欧盟、日本都已将国际人用药品注册技术协调会（international conference on harmonization of requirements for registration pharmaceuticals for human use，ICH）《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》(简称ICH-E14指导原则)作为非抗心律失常新药研发的指导原则。我国国家药品监督管理局也于2022年8月1日发布公告，规定自2023年7月31日起，启动的药物临床研究的相关要求适用ICH的指导原则《E8（R1）：临床研究的一般考虑》和E14。ICH-E14指导原则对心电图QT间期、QTc的测量和分析提出了更高要求。为了高标准、高质量地完成心电数据的采集与分析，本文就QT间期测量的相关方法学进行探讨。

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QT间期测量对仪器和人员的要求

      目前，ICH-E14指导原则推荐通过标准12导联体表心电图来测量QT间期；在设备的选择上，要求采用具有数字信号处理功能的先进仪器设备，并于使用前完成校准；在操作技术上（采集心电图时，在皮肤准备、导联放置部位和患者姿势等方面），要求对操作者进行统一培训，以保证操作的同质性；在数据测量方面，要求有经验的医师对获取的心电数据进行测量（无论是否存在计算机辅助测量），也可以选用能高质量、高标准分析心电数据的全自动化仪器。此外，需注意心电数据的测量必须对时间、治疗方案和受试者标记保持盲态，并且同一名受试者的所有心电图记录应由同一操作者完成。动态心电图检查获取的数据与标准体表心电图检查获取的数据并不一致，前者一般不作为评估QT/QTc间期的主要选择。

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QT间期测量适宜的导联

      测量QT间期最合适导联的方法学尚未建立，通常根据QRS波群起点是否清晰和ST-T的形态选择合适的导联。当T波和U波界限清晰时，可在V₂—V₄导联测量QT间期；在多数情况下，V₂或V₃导联测得的QT间期最长。当T-U波融合时，可在肢体导联测量QT间期，一般首选Ⅱ导联；若Ⅱ导联T波低平而难以辨认，也常选择V₅或V₆导联。同时，应在稳定的窦性心律下测量至少3个心动周期的QT间期，再取平均值。需要注意的是，如果T波、U波发生形态学改变，应提供相关变化的信息；如出现离散的U波，应将其从QT/QTc 间期测量中剔除出去。

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QT间期起点与终点的确定

      QT间期起点为QRS波的第一个波折，其形态尖锐，易于测量；QT间期终点为T波终末部，其形态多样，如低平、倒置、正负双向、负正双向、双峰、切迹、T-U波融合等，导致T波终末部有时难以辨认，故无法准确测量QT间期。如何确定T波终点，就成了准确测量QT间期的最大难点。以下介绍两种确定T波终末部的方法。

3.1  阈值法

      ① 当T波形态正常、下降支陡直时，T波终末部取T波与基线的交点。② 当心电图显示的U波起点与终点均明显时，T波终末部取T波与U波交界处的最低点。③ 当T波呈双峰且双峰振幅相当时，T波终末部测量到T波第二峰的终末部。④ 当不易判断是双峰T波还是T-U波融合时，需先进行鉴别。当出现T波双峰时，第二峰易被误认为U波，但T波很少在12导联都呈双峰，因此可在T波无双峰的导联确定T波的终末部。此外，以下方法也有助于鉴别两者：Ⅱ、aVL、aVR导联U波振幅一般较小，甚至处于等电位线（据此可较准确地判断T波终末部）；T波双峰切迹一般在基线之上，其电压通常＞2 mm，而T-U波融合的高度也在基线之上，但其电压通常＜2 mm；T波双峰之间的时限常＜170 ms。

3.2  切线法

      ① 从T波顶点沿T波终末支斜率最大（最陡直）处作一切线，其与等电位线的交点即T波终点。② 双峰T波振幅相当时，QT间期测量至T波第二峰的最大斜率切线和基线的交点处。

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特殊情况下QT间期的测量

4.1  心律不齐、早搏时QT间期的测量

      当出现窦性心律不齐时，RR间期会发生变化，心率校正后的QT间期也会随之改变。早搏发生时，由于复极储备减少，导致QT间期异常，甚至出现早搏后巨大的异常T波与U波，因此不应将早搏及其下一跳心搏用于QT间期的测量。总之，应在窦性心律稳定的情况下，才能保证QT间期测量的准确性；对于心律不稳定的情况下（比如显著窦性心律不齐时）测得的QT间期，应谨慎参考。需要注意的是，以上ICH-E14指导原则对QT/QTc间期测量所提的要求，主要是用于研究药物对受试群体心肌复极化的影响，所以在测量QT间期时仍需避开早搏及其下一跳心搏，但研究个体时需关注早搏本身对QT间期的影响。

4.2  心房颤动时QT间期的测量

      心房颤动时T波终点难以辨认，且RR间期在不断发生变化，导致QT间期的测量相对困难。通过以下两种方法，可得出粗略的QT间期校正值：① 识别最短和最长的RR间期，分别计算QTc，并取两者的平均值。② 取一长导联（比如长为10 s的心电图Ⅱ导联），测量每搏QRS波起点至T波最高点或最低点的距离，取平均值，判断其是否>RR间期的一半。然而，以上方法均不能得出确切的QTc值，仅供参考。

4.3  完全性束支阻滞时QT间期的测量

      如果出现新发完全性束支阻滞，则QRS波时限较正常增宽，测得的QT间期将相应延长。通过以下两种方法可计算QT间期：① 束支阻滞发生时的QT间期减去束支阻滞发生前后QRS波时限的差值后，即新发束支阻滞时的QT间期。② 先测量JT间期（自QRS波终点至T波终点的时间），将QRS波排除在测量范围之外；再比较新发束支阻滞前后 JT间期的变化，将其作为QT间期变化的补充参考值。但目前还没有标准的JT间期正常及异常范围可供参考。

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不同的QT间期校正方法及正常参考值

      影响QT间期的因素很多，如心率、性别、年龄、药物、基因、器质性心脏病等，可分为先天性因素、后天获得性因素；也可分为生理性因素和病理性因素。当上述多种因素共同作用于同一患者时，将加重心室复极异常程度，从而使恶性室性心律失常的发生率升高。研究者们常围绕心率、性别、年龄这几个方面对QT间期进行校正，以消除上述因素对QT间期的影响，经校正之后的QT间期简称QTc。

5.1  按心率校正QT间期

      QT间期具有频率适应性，即QT间期会随着心率的改变而发生变化：当心率增快时QT间期缩短，当心率减慢时QT间期延长。故需要对心率进行校正，以确定QT间期相对于基线是否延长。不同学者提出了不同的校正公式，但现有的公式在心率过快或过慢时校正的QT间期值均存在偏差。以下对按心率校正的QT间期计算公式进行介绍。

5.1.1  指数法

      Bazett公式：QTc=QT/RR^1/2，简称QTcB，由德国人Bazett于1920年提出。式中QT为心电图上的QT间期，RR为相邻两个R波的间期。

      Fridericia公式：QTc=QT/RR^1/3，简称QTcF，由德国人Fridericia于1920年提出。式中QT为心电图上的QT间期，RR为相邻的R波间期。

5.1.2  线性法

      线性法QT间期校正方法简称QTcL，包括以下三个公式：

      Framingham公式：QTc=QT+0.154×（1-RR），简称QTcFm。该公式是Framingham心脏研究所在1929年提出的，利用RR间期或心率的线性函数、幂函数来校正QT间期。

      Hodges公式：QTc=QT+0.001 75×（HR-60），简称QTcHd。

      Rautaharju公式：QTc=QT+0.242 51-0.434×e^{–0.009 7}×HR。该公式可在较宽的心率范围内校正心率对QT间期的影响。

5.1.3  对数法

      Ashman公式：QTc=QT/log₁₀[10×（RR+0.07）]×log₁₀10.7。该公式中，随着RR值的减小，QTc值也会减小。

      目前学者们推荐的校正公式多种多样，最常用的是Bazett公式和Fridericia公式。Bazett公式适用于对50~90次/min范围之内的心率进行校正，当心率接近60次/min时，校正的QTc值最为准确；心率较快时，计算的QTc值常偏大；心率较慢时，计算的QTc值常偏小。故在心率变化较大时，Bazett公式可能会过度校正，导致QT间期延长，从而造成假阳性。而Fridericia公式在心率较快时得到的QTc值较Bazzet公式更为准确，但可能因校正不足而导致假阴性。

      Framingham公式是采用线性回归方法得出的，在美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）的心电图标准化解读指南中被推荐用于校正QT间期。该公式对QT间期的校正效果要优于Bazett公式和Fridericia公式，能在较大的心率范围内对心率进行校正，但在临床应用较少。Mortara公司的心电图软件中采用了Bazett公式、Fridericia公式和Framingham公式，用于药物试验研究中对QT间期的评估。

      目前尚无一种QT间期校正公式适用于所有情况。在临床试验早期，评价一种新药对健康人群QT间期的影响时，应选择一种更精准、能检测到相对较小变化（如能检测出5 ms的变化）的校正方法。

5.2  按年龄和性别校正QT间期

      有研究提出了按不同性别、年龄校正的QT间期计算公式，但不同研究中入选人群的特点不同，因此校正后的数据变动很大。截至目前，尚无统一的QT间期校正公式可用于对性别和年龄进行校正。1992年MOSS等统计出了经Bazett公式校正后的QTc值在不同性别和年龄患者中的差异。见表1。

5.3  QTc的正常参考值

      MOSS等认为，QTc正常值上限为1～15岁＜440 ms，成年男性＜430 ms，成年女性＜450 ms；而当QTc值在1～15岁＞460 ms，成年男性＞450 ms，成年女性＞460 ms时，则称为QTc延长。AHA/美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心律学会（HRS）于2009年发布的心电图诊断指南也推荐，成年女性QTc＞460 ms、成年男性＞450 ms为QTc延长；建议无论是对男性还是女性，当QTc＜390 ms，即可认为QTc缩短。

      如果确定的QTc绝对值及其相对基线变化的上限值偏低，则会使假阳性率升高；而如果确定的上限值过高，则会漏掉一部分高危患者，从而增加恶性心律失常的发生风险。临床试验中，常将QTc>500 ms认定为QTc延长。关于QTc绝对延长及其相对基线延长的上限值，目前尚无统一标准，可采取分层分析方法来处理数据。例如：对于QTc绝对延长，可将QTc分为>450 ms、>480 ms、>500 ms三个层次来分析；对于QTc相对于基线的延长，可分为相对于基线延长＞30 ms、＞60 ms两个层次来分析。

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QT间期的计算机辅助测量

      目前，在临床试验中可采用手动测量和计算机辅助测量两种方法来测量QT间期。测量方法的选择主要取决于临床试验的要求，如果需对QT/QTc间期进行全面评价，就需要确保QT间期测量的精确性。这时通常由一些有经验的医师（无论是否有计算机辅助）测量QT间期。在临床试验早期，若药物致QT/QTc间期延长作用不明显，不需要人工校正因QT间期明显延长伴随的T波测量终点的明显改变，则也可采用计算机辅助测量QT间期，对药物的安全性进行快速的心电图评估，但需提前制定心电图诊断标准和不良事件的确认标准。

      QT间期的测量常采用手动测量，但由于不能精确判定QRS波群起点及T波终点而易导致误差，而且还可能因测量者疲劳、注意力下降而出现测量错误。计算机辅助测量的优点在于测量的可重复性、高效率和低成本，在相同成本下，比手动测量更快速、更高效。ICH-E14指导原则指出，心电图数据库的质量一定程度上依赖于心电仪器设备的数字化信号处理能力。如果使用全自动化的心电分析仪器，获取到高标准、高质量的心电数据，那么ICH也可以对ICHE14指导原则中有关心电间期测量的内容进行修订。这意味着心电间期的测量可能会向着计算机自动测量的方向发展。

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数据测量的注意事项

7.1  精准测量

      药物研发中，研究QT/QTc间期的目的在于通过分析QT/QTc间期的延长情况来明确该药物对心脏复极产生的影响。某种药物在研究群体中引起的QT/QTc间期变化的可接受偏移程度，通常被称为阈值。监管机构关注的QT/QTc间期变化的阈值约为5 ms——如此短的时间阈值，就对QT间期以及相关RR间期测量的精准性提出了较高的要求。

7.2  多次测量

      在测量QT/QTc间期时，还要考虑到机体内在的变异性。这种变异性受活动水平、体位变化、昼夜节律模式以及进食等多种因素的影响。在药物研发中针对QT/QTc间期进行研究时，确定研究对象内在的变异性至关重要。通过用药前基础状态和用药后的研究过程中多次收集心电图数据，可在一定程度上消除内在变异性所造成的影响。

7.3  记录时点

      在临床药物试验中，应注意在血药峰浓度时间点附近进行心电图记录。ICH-E14指导原则还规定通过时间对比来分析QT间期数据，即将处理组每一时间点的QT间期值与基线相应时间点的QT间期值作对比，得到QT间期的差异，然后按心率校正得到QTc。该方法有助于提高QT间期测量的准确性。

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小结

      抗心律失常药物常见的不良反应是QT间期延长，非抗心律失常药物也会导致QT间期延长，从而引发TdP等恶性心律失常。按照国家药品监督管理局的规定，非抗心律失常新药的研发必须遵循ICH-E14指导原则。我们必须按照ICH-E14指导原则高标准、高质量地完成心电数据的采集与分析。只有保证检测仪器性能良好并符合国际要求，操作及读图测量人员经过严格培训，QT间期、心率、RR间期等数据测量精准，才能保证QT间期校正值的准确性，最终国内药物试验机构的检测能力才能更上一个台阶，达到国际先进水平。