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作 者：徐良洁，王春靓，周翠翠，梁仪
作者单位：江苏大学附属医院
基金项目： 江苏省卫生健康委医学科研项目（H2019075）；镇江市重点研发计划（社会发展）项目（SH2019087）
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摘 要
目的 探讨心率变异性联合超声心动图对射血分数保留型心力衰竭进行诊断和预后评估的临床价值。方法 选取144例左室射血分数正常的患者，行24 h动态心电图及常规超声心动图检查。根据超声心动图结果将患者分成左室舒张功能不全(left ventricular diastolic dysfunction,LVDD)组（LVDD组，76例）和左室舒张功能（left ventricular diastolic function，LVDF）正常组（LVDF正常组，68例），运用受试者工作特征曲线，分析心率变异性对左室舒张功能不全的诊断意义，并对主要终点事件进行随访。结果 心率变异性参数中，24 h内窦性心搏RR间期的标准差（standard deviation of NN intervals，SDNN）预测左室舒张功能不全的曲线下面积最大（AUC=0.827，P<0.01），cut-off值为92 ms。根据cut-off值，进一步将LVDD组分为低SDNN组（cut-off值<92 ms，40例）和高SDNN组（cut-off值≥92 ms，36例）。生存曲线显示，低SDNN组的心脏不良事件发生率和全因死亡率较高SDNN组显著升高（P<0.05）。结论 SDNN可作为左室舒张功能障碍患者临床诊断及预后评估的敏感指标。
关键词
心率变异性，超声心动图，动态心电图，左室舒张功能不全，心力衰竭
射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是指左室舒张功能受损，而收缩功能正常的心力衰竭。此时常规超声心动图显示射血分数正常，但患者心衰症状明显，生存质量及生存寿命受到严重影响。舒张功能障碍引起的主要生理变化是充盈压升高，临床上将左心室导管测量左室舒张末压（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）作为评判左室舒张功能不全的“金标准”：当LVEDP＞16 mmHg时，认为充盈压升高，产生左室舒张功能不全。但导管测压属有创性检测，临床上难以普及。2016年，美国超声心动图学会（ASE）和欧洲心血管影像协会（EACVI）发布了使用超声心动图评估左室舒张功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）的指南，但检查结果易受图像质量影响。心电图检查在临床使用广泛且经济实惠，我们希望探寻与LVDD早期诊断相关的心电学指标，对HFpEF进行早期预警、早期干预，以减缓疾病的进展。本研究将2016年ASE推荐指南作为评判LVDD的“金标准”，同时分析患者心率变异性（heart rate variability，HRV）的特点，探讨二者之间的相关性，以及HRV对LVDD患者的预后评估价值。
资料与方法
1.1 临床资料
选取2016年5月至2018年3月在我院心内科就诊，且行动态心电图及常规超声心动图检查的患者144例，所有入选者的左室射血分数（left ventri-cular ejection fraction，LVEF）≥55%，NYHA心功能分级均为Ⅰ、Ⅱ级。排除标准：① 年龄<18岁；② 心房颤动；③ 瓣膜性心脏病或心脏手术史；④ 血流动力学不稳定；⑤ 二尖瓣狭窄或严重二尖瓣钙化；⑥ 重度二尖瓣或主动脉反流；⑦ 恶性肿瘤；⑧ 甲状腺功能减退；⑨ 失访和图像质量差者。根据超声心动图对左室舒张功能的判断标准，将患者分为两组：左室舒张功能不全组（LVDD组，76例）和左室舒张功能（left ventricular diastolic function，LVDF）正常组（LVDF正常组，68例）。所有入选者都接受了原发性疾病的规范化治疗。本研究为观察性研究，相关疾病诊断及治疗均无干预。
1.2 随访
分别在3、6、9、12、18个月对所有患者进行主要终点事件的随访。主要终点事件包括：不良心脏事件和全因死亡。其中，不良心脏事件是指新出现的心律失常、心肌缺血、心力衰竭，以及心绞痛、心肌梗死。
1.3 心率变异性检测
采用GE MarS动态心电图分析仪测量下述HRV相关指标：24 h内窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）、每5 min窦性RR间期的标准差（SDANN）、全程相邻窦性RR间期差值的均方根(rMSSD）、全程相邻窦性RR间期差值>50 ms的心搏数占总心搏数的百分比（pNN50），以及高频（HF）、低频（LF）、极低频（VLF）、LF/HF等频域分析指标。
1.4 常规超声心动图检查
应用GE Vivid E9彩色多普勒超声仪并采用M5S探头，其频率约2~4 MHz。利用常规超声心动图，获取收缩期末左房内径（LAD）、舒张期末室间隔厚度（IVSD）、舒张期末左室后壁厚度（LVPWD）；采用双平面Simpson法检测左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室收缩末期容积（LVESD）、三尖瓣反流峰值流速（TRmax）、二尖瓣舒张期E峰流速（E）、E峰减速时间（DT）、A峰流速（A）和E/A值等相关指标。依据2016年ASE推荐指南，对左室舒张功能进行分级评估。
1.5 统计学分析
应用SPSS 11.5软件进行统计学处理。计量资料采用x±s表示，连续变量比较采用独立样本t检验或方差分析。分析受试者工作曲线的作用范围。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
2.1 临床基线资料及超声心动图参数比较
通过比较LVDD组的收缩压与LVDF正常组的收缩压[(141±17) vs. (123±13) mmHg]，发现差异有统计学意义（P<0.05）；其他指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
在超声心动图参数方面，与LVDF正常组患者相比，LVDD 组患者表现出高水平的左房容积指数（LAVI）、二尖瓣舒张期E峰流速与e′的比值（E/e′），及较低水平的舒张早期二尖瓣瓣环运动速度（e′）、左室流入道血流传播速度（Vp），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。在LVEF、E/A值、三尖瓣反流峰值流速(TRmax)、E峰减速时间(DT)和A峰持续时间方面，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2 心率变异性指标比较
与LVDF正常组相比，LVDD组SDNN、SDANN、rMSSD明显降低（P<0.05）；pNN50、VLF、LF、HF以及L/H等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.3 SDNN、SDANN、rMSSD评估左室舒张功能的ROC曲线
将超声心动图对LVDF的诊断结果作为“金标准”，对SDNN、SDANN、rMSSD进行受试者工作曲线分析。如图1所示，SDNN预测LVDD的曲线下面积最大，cut-off值为92 ms。
2.4 SDNN对不良心脏事件的预测价值
根据SDNN的cut-off值，进一步将LVDD组的患者分为低SDNN组（cut-off值<92 ms，40例）和高SDNN组（cut-off值≥92 ms，36例）。将死亡、不良心脏事件（心力衰竭、心源性休克、恶性心律失常、复流后再梗死）的发生设为终点事件，绘制生存曲线，如图2所示。由图2可知，高SDNN组终点事件的发生率更低。
讨论
心电信号在心脏系统中的稳定传递依赖于良好的心肌功能，HRV异常与心肌细胞电生理活动的不稳定性有关。随着人口老龄化现象日益突出，高血压、冠心病在人群中的发病率升高，心脏压力负荷与容量负荷增大，促使心肌细胞凋亡，易引起心肌细胞功能障碍，进而造成左室僵硬度增加，心肌舒张期不完全松弛，紧张度异常，导致左室充盈及顺应性功能减退，左室舒张末充盈压升高，形成左室舒张功能障碍。心电传递的基础心肌功能不全，必然引起HRV异常。
行左心导管检查时，左室舒张末压>16 mmHg即认为舒张功能障碍，但心导管检查难以普及。临床上广泛使用超声心动图评估舒张改变，但易受图像质量等因素的影响，存在应用局限性。动态心电图有普及易得的优势，且不受患者图像质量的影响，本研究已证实HRV与左室舒张功能不全相关，与心肌舒张功能障碍影响心电信号传递稳定性的机制相吻合。如果能将HRV与超声心动图相关指标结合，必将提高左室舒张功能不全的诊断准确率。
本研究发现，SDNN、SDANN、rMSSD等指标对左室舒张功能不全的诊断敏感性较高；进一步分析其受试者工作曲线，发现SDNN评估左室舒张功能不全的曲线下面积最大，因此，选取SDNN作为敏感指标，深入探讨其对患者生存质量的影响。大量研究已证实，HFpEF会导致不良心脏事件的发生率升高，并使全因死亡率升高。经过18个月的随访，根据SDNN的cut-off值，将患者分为低SDNN组（cut-off值<92 ms）和高SDNN组（cut-off值≥92 ms）。结果表明：SDNN水平低的患者，不良心脏事件和全因死亡的发生率显著升高。这就证实了SDNN可作为左室舒张功能障碍患者预后评估的敏感指标。
HRV与患者的年龄、性别及环境等因素相关。本研究中两组患者的年龄层次、性别比例、基础疾病及用药情况等基本相同，具有可比性。高血压患者因长期心脏压力超负荷，心肌细胞成分发生改变，心肌细胞增大，致使心肌发生纤维化，导致左室肥厚及左室重构，进一步将影响心室舒张功能，成为形成舒张功能不全的重要疾病之一。这与基线资料所反映出的LVDD组高血压患者例数明显多于LVDF正常组的情况相吻合。由于高血压造成心室重构，功能正常的心肌细胞被纤维化的细胞取代，心脏代谢及功能受损，导致随访中主要终点事件发生率升高。
综上所述，SDNN能较敏感地诊断LVDD，并且具有良好的预后评估价值。SDNN可能是舒张性心力衰竭病理生理过程中的关键“节点”；将其与超声心动图检查相结合，对LVDD患者进行更准确的诊断，施以早期干预，能减少不良心脏事件的发生和提高生存率。
本研究存在一定的不足之处，如样本量较小，且为单中心研究，反映舒张功能不全的影响因素不尽全面。后期我们将进一步增加样本量，并致力于推动多中心联合研究。此外，本研究并未使用左室舒张功能不全评价的“金标准”——左心导管检查来作对照，存在一定的局限性。在未来的研究中，我们将使用左心导管检查作为对照标准，进一步验证HRV对左室舒张功能不全的评估价值。
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