原创 药明康德 药明康德 2022-11-26 08:00 发表于上海
大约15年前，日本科学家山中伸弥教授团队向世界公布了一项惊人的研究成果——他们通过往培养皿里加入了4种神奇的蛋白质，使成熟的细胞变回到与几天大的胚胎中发现的干细胞几乎相同的阶段。也就是说，这项发现能够成功使细胞“返老还童”。凭借这项发现，山中伸弥教授获得了2012年的诺贝尔医学奖，这4种具有细胞重编程能力的蛋白质被称为“山中因子”。
现在，经过十多年对细胞重编程的研究，许多生物技术公司和实验室表示，如果能精确地控制动物体内的细胞重编程过程，将可能带来前所未有的能够逆转衰老的新技术！那么，这项可能会实现人类自古追求的终极目标——“长生不老”的技术，究竟发展到什么新阶段了呢？
一项能够回拨“衰老时钟”的技术
我们知道，细胞的发育通常是一条线性不可逆的过程——从具有多种分化潜能的干细胞出发，随着时间推移，细胞会逐步具有特定功能，形态上也出现明显的变化，最终形成各式各样的细胞，比如脑细胞、肌肉细胞等。
那如何能看出一个细胞究竟是年轻还是衰老呢？对于细胞的“年龄”问题，科学家们也自有一套评判的方法。随着年龄增长，在细胞内，端粒会不断缩短，遗传物质会变得不稳定，基因组上也会有很多表观遗传学的修饰。这些变化就像树木的年轮一样，忠实地记录着这些细胞的年龄——这也被称为细胞内的“衰老时钟”。在过去的研究中，生物学家们已能精准地评估这些变化，并以此为据准确地预测出细胞的年龄。一部分科学家认为，正是这些累积的变化使细胞的功能降低，从而导致我们变老。
那么，如果能清除这些时间在细胞中留下的痕迹，是不是就能使细胞“返老还童”了？重编程就是这样一种能够重置表观基因组的技术，它可以将DNA上被翻转到错误位置的化学标记翻转回来，使细胞“回春”。
不过，这种方法也存在着很大的问题——重编程的程度很难把控。2013年，一支西班牙团队使用基因工程将中山因子引入了活体动物中，研究结果喜忧参半——重编程确实在小鼠体内发生了，但根据发生重编程的程度，一些小鼠的组织有变得年轻的迹象，而另一些小鼠则长出了被称为畸胎瘤的肿瘤。也就是说，如果过度抹去细胞中的表观基因组痕迹，这些完全忘记自己原有身份，回到最初状态的细胞或许会再次长成一个成熟的、有功能的细胞，但也有可能会变成癌细胞。
对于这个研究成果，山中伸弥教授依然表示看好。他在确认担任一家新抗衰老公司Altos Labs的科学顾问委员会主席的邮件中表示：“尽管有许多障碍需要克服，但重编程技术的潜力巨大。”
当时，科学家们面临的最主要的难题就是，如何能够精确控制重编程，使这种技术能够安全地恢复动物的活力而不杀死它们。
回拨“衰老时钟” 曙光已现
2016年，索尔克生物研究所（Salk Institute）的Izpisúa Belmonte教授团队设计了一种方法，试图精准开启或关闭重编程。他们对患有早衰症的小鼠进行了基因改造，使其体内在给予某种抗生素时才会产生山中因子。在该研究中，通过限制抗生素的剂量，小鼠不但没有长出肿瘤，相反的，它们的身体变得更加强壮，肾脏和脾脏的功能更好，心脏跳动也更加有力。此外，接受基因改造并有限度地给予抗生素的小鼠的寿命也比它们同窝的小鼠长了30%！
当这项研究在《细胞》杂志上发表时，许多人认为能够使人返老还童的“不老泉”将不再只是神话故事中存在的东西，或许长生不老将是我们这一代人可以预见的未来。
不过，也有科学家提出了异议。他们认为影响小鼠自然衰老的因素要比早衰小鼠模型复杂得多，重编程技术是否能在自然衰老的动物和人体细胞中起效，依然是个悬而未决的问题。
对于这个问题，Izpisúa Belmonte教授的团队近期在最新的《自然-衰老》论文中给出了回答。这一次，他们在健康衰老小鼠中尝试使用了山中因子治疗。研究发现，接受治疗的衰老小鼠体内几乎观察不到常规的衰老标志——小鼠的肾和皮肤的表观遗传模式与年轻小鼠非常相似，且皮肤在受损后可以比未治疗的小鼠恢复得更快，并且几乎不会留下永久性疤痕。此外，该团队还发现了对重编程进行精细调控的秘诀——如果一段时间内高频（如连续7天）使用山中因子，小鼠则可能会死亡，但当将频率降到2天治疗，5天间隔时，进行长期的治疗可以真正使小鼠获得逆转衰老的效果。
▲从细胞层面重编程，可以使个体逆转衰老（图片来源：参考资料[2]，credit：Salk Institute）
这些研究成果为未来相关临床试验的开展打下了一定的基础，但研究人员表示仍然需要等待一定的时间，该研究的共同作者Pradeep Reddy博士表示：“还需要知道这种方式在什么条件下长期使用是安全的。新研究中的小鼠并没有显示出明显的副作用，这是一个很好的兆头。”
事实上，在2020年时，哈佛大学一家衰老生物学研究中心的团队也找到了能够逆转细胞年龄，但不会让它逆转得太多的方法。他们使用4种山中因子中的其中3种对因青光眼或自然衰老而视力减退的成年小鼠进行治疗，成功使其已经成熟的视网膜神经细胞重新获得修复损伤和再生的能力——通常这种能力只有在新生的小鼠中才能看到。并且，在对小鼠经过一年多的连续治疗后也没有观察到肿瘤的发生。
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▲利用荧光染料标识轴突，可以看到在接受了三种山中因子的小鼠中，RGC受损后可以重新长出长长的轴突（图片来源：参考资料[3]；Credit：Yuancheng Lu）
今年早些时候，英国科学家们也在“精准”把握细胞重编程技术方面取得了突破。研究人员能够使皮肤细胞的生物钟倒回约30年，而不会使皮肤细胞因过度“逆龄”失去其应有的功能。
在这项研究中，科学家们将一位中年捐赠者的皮肤成纤维细胞进行短暂的重编程处理，然后再放到正常的环境下继续培养。这些细胞的基因组分析结果显示，它们没有彻底变成干细胞，依然具有成纤维细胞的特征，并且其产生胶原蛋白的细胞功能变得更旺盛了。此外，在模拟皮肤伤口的实验中，这些细胞能更快地移动到培养皿中那些没有被其他细胞覆盖的位置，表现出更像年轻细胞的样子。
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研究人员表示，这些研究虽然还处于早期阶段，但未来如果能在其他细胞类型中复制这种对重编程过程精准把控的技术，将可能对再生医学带来极大的影响。因为虽然目前从理论上来说，干细胞可以分化为任何类型的细胞，但科学家们还不能可靠地将干细胞重新分化为所有类型的细胞。而有了这种可控的重编程技术，或许能使获得在生物学上更年轻、同时仍然保留了其特殊功能的细胞的过程更加简单、稳定，并可复现。
逆转衰老≠活更久
尽管重编程技术的确能使一个百岁老人的细胞具有青少年细胞的表观遗传特征，但一部分科学家认为，把衰老时钟重编程为年轻状态与逆转衰老之间是否有直接联系仍然值得商榷——就像人们可以通过一些手段抚平皮肤上的皱纹，但这并不等同于将皮肤细胞从本质上变得年轻了。
此外，即使在上述的几项研究中，科学家们成功让一部分细胞或组织看上去恢复了年轻时所具备的特征和功能，但到目前为止，还没有研究小组或公司报道过正常小鼠在接受重编程后寿命获得了延长。
细胞重编程技术的积极支持者、Altos Labs的首席科学官、美国国家癌症研究所的前所长Richard Klausner博士 表示，这项技术最具有想象空间的前景不是延长寿命，而是“疾病逆转”——各种与年龄、衰老相关的疾病可能都只需要用同一种治疗方法就能根治，这可能对未来的医药行业造成天翻地覆的改变！试想一下，在我们70甚至80岁时，或许只要打一针或喝一口“不老泉“，就能像20多岁时一样身体强健、精力充沛……
▲Richard Klausner博士在2020药明康德全球论坛分享细胞疗法开发的洞见
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