据WHO统计，中国每年有80多万新发肺癌患者，其中非小细胞肺癌约占85%，这部分患者中，又有约2%-3%的晚期非小细胞肺癌患者存在ROS1融合[1-3]。尽管占比不多，但我国肺癌患者的基数较大，因此存在ROS1融合阳性的患者也不在少数，每年约有1.3-2万人被诊断为ROS1融合阳性非小细胞肺癌。
近年来靶向治疗蓬勃发展，ROS1抑制剂相继问世，但ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者仍面临着诸多未被满足的需求——现有的一线治疗，无论是客观缓解率（ORR）还是无进展生存期（PFS）都有待进一步提升。一旦一线治疗耐药，目前没有标准治疗方案，现有的手段疗效也比较有限。
10月28日，重磅新药Repotrectinib在西班牙巴塞罗那ENA大会（EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会）上，公布了临床研究TRIDENT-1最新的数据。在竞争激烈的ROS1靶向药领域，Repotrectinib又有哪些新的突破，能否让ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的生存期更上一层楼呢？
01
一线治疗客观缓解率高达78.9%，“钻石靶点”ROS1的新希望
实际上，ROS1这个“钻石靶点”早在1987年就被科学家发现，但直到2016年，第一代ROS1抑制剂克唑替尼才正式获批上市，用于治疗ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌[4]。由于ROS1的发生率较低，同时又对靶向药比较敏感，经靶向治疗后能获得较长的生存期，因此ROS1被称为“钻石靶点”。
对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者，现有一线治疗的ORR约为70%，PFS约为15-20个月，仍有待进一步提高[5]。根据ENA大会公布的数据，在一线治疗上， Repotrectinib的表现颇为亮眼，有望进一步改善这类患者的生存预后。
一线治疗：ROS1抑制剂的初治人群（71例），中位随访时间18.1个月时：
BICR评估的经确认的客观缓解率（cORR）达78.9%，CBR高达94.4%（见图1）；
56例确认缓解的患者中，12个月的DOR（持续缓解时间）率为86.1%，71例患者中，12个月的PFS（无进展生存期）率为79.7%（见图2）。
特别值得关注的是，虽然mPFS尚未公布，但从目前的生存曲线预测，mPFS数据可能超过30个月，超过现有的标准疗法（15-20个月），或将为患者带来更长生存。
图1 ROS1 TKI初治患者经BICR评估的肿瘤负荷变化
图2 ROS1抑制剂初治患者的DOR和PFS
在二线及以上线数的治疗中，Repotrectinib也显示出积极的疗效和安全性。
二线治疗：1个前线ROS1治疗且无化疗史的经治人群（56例），中位随访时间15.5个月时：
经BICR评估的cORR为37.5%，CBR达82.1%（见图3）；
6个月的DOR率（n=21）为79.5%，6个月的PFS率（n=56）为67.4%（见图4）。
图3 1个前线ROS1抑制剂治疗且无化疗史患者经BICR评估的肿瘤负荷变化
图4 1个前线ROS1抑制剂治疗且无化疗史患者的DOR和PFS
后线治疗：1个前线ROS1治疗+1个铂类化疗史的经治人群（26例），中位随访时间21.3个月时：
经BICR评估的cORR为42.3%，CBR达73.1%（见图5）；
6个月的DOR率为63.6%，6个月的PFS率为38.9%（见图5）。
图5 1个前线ROS1抑制剂和1个铂类化疗史患者经BICR评估的肿瘤负荷变化
后线治疗：2个前线ROS1治疗+无化疗史的经治人群（18例），中位随访时间14.1个月时：
经BICR评估的cORR为27.8%，CBR达44.4%（见图6）；
6个月的DOR率为60.0%，6个月的PFS率为22.2%（见图6）。
图6 2个前线ROS1抑制剂且无化疗史患者经BICR评估的肿瘤负荷变化
在以上4个队列的数据中，我们可以发现，Repotrectinib无论在ROS1抑制剂初治还是经治的ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌患者中，均表现了出持久的临床疗效，这表明，Repotrectinib既可以作为一线治疗的用药选择，也能在后线治疗时提供更多的新选择。
另外，Repotrectinib在安全性方面也表现优异。数据显示：
在所有接受Repotrectinib治疗的患者（n=444）中，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为轻度头晕，约占61.3%，其中73.2%的头晕属于1级；没有因头晕导致的治疗终止。
因TEAEs导致的用药中断发生率为45%，剂量减少和停药发生率分别为为34%和9.7%。
这些数据表明，Repotrectinib的安全性良好，整体可控，长期应用时也具有良好的耐受性。初步生存质量结果也证实，治疗期间患者的整体健康状况稳定或得到改善，这进一步表明，患者能从Repotrectinib的治疗中获得较高的生存质量，从而迈向更优生存。
02
解决耐药、攻克脑转，跨越生存大关
对于“钻石靶点”ROS1来说，它也面临两大困境：耐药和脑转。尽管靶向药疗效不凡，但ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者在服用了一段时间克唑替尼后，很容易发生耐药，导致病情进展恶化 [6]。
如果说ROS1融合基因所表达的靶点蛋白是一把“锁”，那ROS1抑制剂就是能刚好匹配的这把锁的“钥匙”，然而靶点蛋白这把锁会随着靶向治疗的推进而发生一些变形。变形后的锁，会使得原来的靶向药无法很好地插入锁中，因此癌细胞就能继续利用原来的致癌通路快速增殖和扩散，从而引起患者出现耐药进展、治疗失败。
另外，脑转移也是这类患者要面对的一大难题。由于第一代ROS1抑制剂分子量较大，因此入脑效果较差，难以控制脑转移，在治疗了一段时间后，患者有可能因为发生了脑转移而不得不寻找新的治疗手段[6]。
因此，“钻石靶点”ROS1想要让患者走好长生存之路，就需要解决耐药和脑转移这两大难题。
既然第一代ROS1抑制剂的耐药，是因为“锁”发生了变形，那更换一把更能匹配变形后的锁的“钥匙”，或许就能解决耐药难题了。
基于此，新一代ROS1抑制剂Repotrectinib诞生了。Repotrectinib由于分子结构更加紧凑，因此能更灵活地与变形后的“锁”，也就是耐药后的靶点蛋白相结合，并且能结合得更好；另外，不管是“溶剂前沿突变”还是“守门员突变”——两种较为常见的ROS1抑制剂耐药机制，Repotrectinib都能较为顺利地进入“钥匙孔”，锁住靶点蛋白[7]（见图7）。
图7 Repotrectinib与靶点蛋白结合的示意图 图片来源：Turning Point Therapeutics公司
通过结构优化，Repotrectinib就能与多种因耐药突变而发生变形的靶点蛋白结合，从而解决耐药问题，继续发挥着抑制癌细胞的信号通路的作用。
与此同时，由于Repotrectinib分子量较小，因此能更好地透过血脑屏障，从而杀进颅内，起到抗击颅内转移灶的作用[8]。
根据此次TRIDENT-1研究公布的数据，Repotrectinib在解决耐药和克服脑转这两方面，都展示出了不俗的成绩。
值得一提的是，在经TKI治疗且伴有ROS1 G2032R耐药突变（溶剂前沿突变中的一种）的17名患者中，repotrectinib的确认客观缓解率（cORR）依然能够达到58.8%（见图8），而且应答的患者在EXP-2,3,4队列中均被观察到。这也就意味着，repotrectinib对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。
图8 伴ROS1 G2032R耐药突变的ROS1抑制剂经治人群的BICR评估的肿瘤负荷变化
另外，在脑转移的控制情况方面，在8例具有可测量颅内转移病灶的ROS1抑制剂初治患者中，Repotrectinib治疗的颅内客观缓解率（icORR）达到87.5%；在12例具有可测量颅内转移病灶的ROS1抑制剂经治患者（1个前线ROS1抑制剂，且未经化疗）中，icORR达到41.7%（见表1）。
表1 ROS1 TKI初治和TKI经治患者的颅内疗效
上述这些数据表明，无论是发生了耐药进展，还是发生了脑转移的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，Repotrectinib都能为他们提供新的治疗选择，以及跨越生存大关的希望。
今年的6月3日，百时美施贵宝（BMS）宣布将以41亿美元的价格收购研发靶向药Repotrectinib的Turning Point公司，收购已于8月完成。这说明BMS非常看好这款新一代的ROS1抑制剂。此前的2020年7月，再鼎医药就宣布与Turning Point公司达成合作，获得Repotrectinib在大中华区的独家开发及商业化权利，并负责TRIDENT-1临床研究的中国部分。
目前，Repotrectinib凭借着TRIDENT-1前期优秀的成绩，已先后获得了FDA的两项“突破性疗法”和四项“快速通道”认证，和中国国家药品审评中心（CDE）授予的多项“突破性治疗”认证。这些认定旨在促进具有明显临床优势的药物的研发和快速审批，期待Repotrectinib尽快上市，惠及中国和全球患者。
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