肺癌患者需知：EGFR基因突变与靶向治疗

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%左右。

中国非小细胞肺癌基因突变图谱（摘自：Difan Zheng, et al., Oncotarget, Vol. 7, No. 27）

在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者。EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药物选择。

一、 EGFR基因的突变位点

EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。

EGFR基因突变位点（摘自：Yoshihisa Kobayashi, et al., Cancer Sci 107 (2016) 1179–1186）

如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失（简称19缺失）突变约占45%，21号外显子的L858R点突变约占40%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。

EGFR基因突变可以分为两大类，一个是药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物（如19缺失，L858R突变），另一个是耐药突变，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变）。

二、EGFR突变位点与靶向药物

目前，针对EGFR突变开发的靶向药物有：

第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美钠）和国内药厂的仿制药；

第二代EGFR靶向药物，也就是阿法替尼、达克替尼（未上市）；

第三代EGFR靶向药物奥希替尼……

这些靶向药物的作用靶点不尽相同，因此，针对不同EGFR突变类型的患者，在临床上往往采用不同的EGFR靶向药物进行治疗，比如针对19缺失、L858R突变，一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼等是常见的选择，而对于19缺失以及G719X、E709X等罕见突变，则选择二代靶向药物阿法替尼，对于存在T790M突变的患者，则推荐使用奥希替尼。因此，在临床应用中，对EGFR基因突变位点进行全面的筛查至关重要。

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（数据源于：Yoshihisa Kobayashi, et al., Cancer Sci 107 (2016) 1179–1186）

三、EGFR耐药突变

对于NSCLC患者而言，也不是说存在上述的基因突变位点，对应的靶向药物就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活，从而导致原发性耐药。原发性耐药往往表现为靶向药物没有达到预期的治疗效果。因此，患者在做EGFR基因检测的时候，也有必要进行KRAS等耐药基因突变的筛查。

还有一种情况，就是患者根据基因突变位点选择对应的靶向药物达到了预期疗效，然而过了一段时间后，疾病再次进展了，这可能是产生了耐药突变。比如EGFR靶向药物特罗凯、易瑞沙、凯美纳等使用1年左右，产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，这时候就需要使用针对T790M突变的靶向药物奥希替尼。当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等。

EGFR耐药性突变机制（摘自：Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81.）

虽然奥希替尼对于T790M耐药突变的患者具有良好的治疗效果，客观应答率（ORR）约为60%，且对脑转移患者有效，副作用小等。但是，奥希替尼的耐药问题依然是不可避免的，如C797S突变等。因此，接受靶向药物治疗的患者，应该定期进行耐药检测，以便及早发现耐药突变，调整治疗方案。

四、EGFR突变检测

精准医疗，诊断先行。NSCLC患者想从EGFR靶向药物中获益，首先需要对EGFR基因突变位点进行全面的筛查。已知EGFR基因突变位点主要集中在18~21号外显子区域，目前可覆盖18~21外显子绝大多数突变位点的检测技术有Cobas、Super-ARMS、NGS技术，技术对比详见下表。

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由上表可知，Cobas及Super-ARMS技术均为基于PCR技术平台的肿瘤基因突变检测技术，具有简便、快捷、临床易普及的特点，且目前这两个技术的产品均已获得药监部门的批准，可合规进行临床应用。其中Super-ARMS技术的检测灵敏度优于Cobas技术，可达0.2%的检测灵敏度，可应用于血液检测中。从近期ESMO、CSCO大会可知，SuperARMS血液检测敏感度优于Cobas，采用该技术检测的血液T790M突变阳性患者服用Osimertinib的客观响应率(ORR)为64%，优于Cobas及ddPCR技术。

而NGS技术是近几年兴起的新一代基因测序技术，具有高通量检测，可检测未知突变的优势，然而其检测时间长、成本高、结果解读复杂，难以标准化，至今尚未有产品获批用于临床应用。目前，该技术主要用于临床研究中。

对于NSCLC患者而言，检测技术的选择就像下饭馆点菜，想找到符合口味的菜（有效的药），是优先点推荐菜（大概率会喜欢，也就是检测有靶向药物可治的已知突变，用Super-ARMS/Cobas法等，经济快捷）还是直接来个满汉全席（可能会发现没有吃过的菜也符合胃口，也就是未知突变，也可能发现还是推荐菜好吃，用NGS技术，花费高）？我们知道，肿瘤检测是贯穿疾病发展始终的，不是一次检测即可，如初诊、用药监测、耐药检测等，因此，对于需要经常下饭馆的人而言，显然每次都点满汉全席是不经济的，往往是推荐菜吃腻了（现有靶向药物治疗后进展，没有明确的已知突变和对应的靶向药物可行时），再考虑满汉全席（晚期多线治疗后进展的患者，通过未知突变检测，指导治疗方案的制定）。

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