进入新世纪的又一个10年，回顾上一个10年，如果有什么肺癌治疗方法成功实现了“逆袭”，那么无疑只有——免疫治疗。
2010年时，转移性非小细胞肺癌的中位生存期仅有1年左右，那时临床上只有针对EGFR驱动突变的靶向药成功上市。对小细胞肺癌与局部进展的非小细胞肺癌已多年没有任何“突破”。彼时，免疫治疗研究初见端倪，临床试验却“屡战屡败”，成为学术研讨会上的“门庭冷落”的项目。
10年以来，沧海桑田。曾经的“冷门”已成为临床研究炙手可热的领域，人们在多个实体瘤挖掘了免疫治疗的潜力。按照一位癌症家属，也是这个领域的KOL——“小白兔也有悲伤”的话来说：“无论是传统化疗还是靶向治疗都不太可能实现肿瘤的‘治愈’，只有免疫疗法让晚期癌症的治愈成为可能！”。对患者来说，免疫治疗的成功不仅成为一种新型治疗方案，它甚至重新定义了人们对癌症的看法。
回顾过去的10年，免疫治疗在肺癌领域有哪些不可忘怀的“高光时刻”呢？
【2013年】ASCO报道，在晚期NSCLC中后线使用纳武利尤单抗（Nivolumab）仍有显著的生存获益
作为免疫检查点抑制剂——PD-1受体抑制剂的首次全面报道，大多数入组患者既往已采用至少3到4种疗法了。要知道，这部分患者在既往的研究中一直没有获得好的治疗手段。在这种预后极度不良的情况下，纳武利尤单抗仍旧显示出良好的应答率，20%~25%的鳞癌或非鳞癌患者对3mg/kg的剂量水平产生了应答，中位总生存期超过了14个月。2年总生存率在14％左右[1]。
↑ 2013年ASCO年会上，Brahmer博士报道了Nivolumab的先期临床研究报告
【2016年】ESMO报道：PD-L1高表达的晚期NSCLC一线治疗中帕博利珠单抗（Pembrollzumab）击败化疗
到2016年，免疫检查点抑制剂击败多西他赛化疗，成为临床广泛使用的NSCLC二线疗法。
2016年的欧洲肿瘤医学会（ESMO）进一步报道了KEYNOTE-024临床试验成果。研究发现，对于肿瘤组织中PD-L1表达超过50%且没有EGFR/ALK等肿瘤驱动突变的患者，帕博利珠单抗的一线应用，无论是总反应率（ORR）、中位无进展生存期（PFS），还是中位总生存期（OS）均显著超越了铂化疗[2]。
FDA（美国食品和药物监督管理局）立刻加速批准了帕博利珠单抗用于PD-L1高表达的NSCLC。PD-L1表达情况也成为每个晚期患者的必查项目。
↑ KEYNOTE-024 无进展生存期（PFS）对比分析
蓝色线条是帕博利珠单抗（10.3个月），灰色线条是铂化疗（6.0个月）
【2018年】无论有没有PD-L1高表达：免疫联合化疗均优于单纯双药化疗
先后完成的两项临床试验——KEYNOTE-189和KEYNOTE-407均证明，一线化疗药（卡铂、培美曲塞、紫杉醇类）药物联合帕博利珠单抗（Pembrollzumab）对晚期NSCLC患者意义重大，能使患者的总反应率、无进展生存期、总生存期得到进一步提升。而且，联合用药的情况不受肿瘤组织PD-L1表达情况的影响，即便是低表达患者也能从中受益[3-4]。如今，化疗联合免疫治疗已成为新的无靶向基因突变晚期NSCLC一线治疗标准。至于PD-L1高的患者是应该接受免疫单药治疗还是免疫联合化疗则仍有争议。
↑ KEYNOTE-189 患者生存分析
蓝线是免疫+化疗（1年总生存率70%），红线是安慰剂+化疗（1年总生存率为50%）
【2018-2019年】III期不可切除NSCLC治疗新突破：巩固性度伐利尤单抗（durvalumab）提高生存率
多年以来，对于不可切除的Ⅲ期NSCLC，标准的治疗方法是6-7周的同步放化疗。为了增进患者的生存期，临床研究开发了许多巩固性治疗方案，从吉非替尼、多西他赛到增加胸部放疗剂量。这些方法不仅对生存期延长效果甚微，而且增加了毒副反应。
终于，2018年底，PACIFIC研究终于打破了这一僵局，研究发现，基础的同步放化疗结束后如果患者没有出现进展，此时给予PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗，对于无进展生存期、总生存期均能获得显著收益[5-6]。这一治疗方案很快获得了FDA的批准。
2019年12月9日，国家药监局正式批准PD-LI免疫治疗药度伐利尤单抗上市，用于同步放化疗后未进展、不可手术切除的III期非小细胞肺癌。这也是境内第一个上市的PD-L1抑制剂。
【2018-2019年】晚期小细胞肺癌：阿替利珠单抗(Aterzolizumab)+ 化疗成为一线治疗方案
如果没有2018年WCLC（世界肺癌大会）的重磅报道，也许大多数肿瘤医生终其一生只会使用铂类+依托泊苷化疗药治疗晚期小细胞肺癌。
WCLC2018公布的IMpower133研究发现，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗对卡铂-依托泊苷化疗具有显著的协同作用，晚期小细胞肺癌的总生存期、无病生存期、总反应率多有明显提升。患者的1年总生存率提升了14%[7]。另一个PD-L1抑制剂度伐利尤也获得了类似的结果[8]。
↑ IMpower133生存分析
蓝线是阿替利珠单抗+EP方案（1年总生存率51.7%），红线是安慰剂+EP方案（1年总生存率38.2%）
↑ 目前肺癌领域的PD-(L)1抑制剂药物汇总
不仅是中晚期肺癌，许多临床研究着眼于早中期肺癌的新辅助免疫治疗，试图将这种治疗方案的“潜能”尽可能发挥出来，彻底改变肺癌诊疗现状。
咱们觅健肺癌社区的大牛——Snoopy，作为一位Ⅳ期肺癌患者的家属，每隔一段时间就会发一个帖子——“PD1停药**月，继续完全缓解”。按照这个标准格式，Snoopy已经足足发了45个月：Snoopy有话说
这代表着，在免疫治疗的“加持”下，晚期肺癌患者也能够像普通人那样，健健康康的活过了许多个春夏寒暑。
参考来源：（上下滑动查看更多）
1.Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Survival and clinical activity by subgroup analysis. Julie R. Brahmer et al Journal of Clinical Oncology 2014 32:15_suppl, 8112-8112 https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.8112
2.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Martin Reck, et al. November 10, 2016. N Engl J Med 2016; 375:1823-1833. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606774
3.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. Leena Gandhi, et al. May 31, 2018. N Engl J Med 2018; 378:2078-2092 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1801005
4.Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. Luis Paz-Ares, et al. November 22, 2018. N Engl J Med 2018; 379:2040-2051 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1810865
5.Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. Scott J. Antonia, et al. December 13, 2018. N Engl J Med 2018; 379:2342-2350. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809697
6.Patient-reported outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III, unresectable non-small-cell lung cancer (PACIFIC): a randomised, controlled, phase 3 study. Rina Hui, et al. October 07, 2019. THE LANCET ONCOLOGY. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(19)30519-4/fulltext
7.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Leora Horn, et al. December 6, 2018. N Engl J Med 2018; 379:2220-2229. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809064
8.Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Luis Paz-Ares, et al. October 04, 2019. THE LANCET. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32222-6/fulltext
9.Top 5 Advances in Lung Cancer Immunotherapy Over the Past Decade - Medscape - Jan 23, 2020. https://www.medscape.com/viewarticle/924067
