肺癌联合方案未能延长生存期！曾“媲美”三代靶向药

只要是靶向药，都会不可避免地出现耐药，所以才会不断开发新一代靶向药以克服耐药难题。新一代靶向药通常都比上一代疗效更好。当然，价格也更为昂贵，并非人人都能负担。

那么，有没有什么办法，既能降低用药成本，在疗效上有能媲美新一代靶向药呢？

还真有！秘诀在于联合一种“平平无奇”的抗癌药物。说它平平无奇是因为在单独使用的情况下这种药物的疗效并不显眼，但在联用的情况下，即使联合的是一代靶向药，也能产生媲美三代靶向药的疗效！这种“平平无奇”的抗癌药物就是“抗血管生成药物”。

5月30日，美国FDA正式批准了雷莫芦单抗（一种抗血管生成药物）联合厄洛替尼作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗。基于RELAY研究，联合方案一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，无进展生存期（PFS）达到19.7个月，与三代靶向药奥希替尼FLAURA研究（纳入脑转移患者）的18.9个月不相上下。

不久前更新的NCCN指南还首次将厄洛替尼+雷莫芦单抗组成的双靶方案写在指南上，作为EGFR突变患者一线治疗的2A级别推荐，仅次于奥希替尼。

作为抗血管生成药物，雷莫芦单抗目前还未在国内上，国内患者更熟悉的是贝伐珠单抗。贝伐珠单抗联合厄洛替尼已作为一线治疗推荐写入我国CSCO肺癌诊疗指南，并且，两者均已纳入医保，联合使用经济负担比奥希替尼更小，让肺癌患者多了一个可选的治疗方案。

“A+T”的联合方案近年受到官方关注，研究热度只增不减。为什么抗血管生成药物能让靶向药增效？抗血管生成药物从何而来？“A+T”联合方案真的毫无缺点吗？

抗血管生成药物的身世沉浮

抗血管生成药物并不是什么“新鲜事物”。最早在1971年，来自哈佛大学的Folkman提出了肿瘤生长的血管依赖理论，即肿瘤的发生、发展不仅与肿瘤细胞自身的增殖有关，且离不开周边血管的支持。2000年《细胞》杂志更是将持续的血管生成列为肿瘤的6大基本特征之一。

图1：肿瘤血管生成促进肿瘤的发生发展

抗血管生成药物一度被认为是攻克肿瘤的重器，但在临床上的表现却难以让人满意。与此同时，抗击肿瘤的其它“利器”纷纷出鞘，大放光彩。

肺癌驱动基因的发现开启了肺癌个体化治疗的大门，靶向治疗无论是客观缓解率（ORR）还是无进展生成期（PFS），均是化疗的两倍多，极大改善了患者的生存质量。

紧接着，免疫治疗异军突起，其帮助恢复人体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，对抗“免疫逃逸”机制。免疫疗法让晚期肺癌患者的5年生存率从5%提升到16%。

然而，无论是靶向治疗还是免疫治疗，都存在无法忽视的缺陷。首先，它们能覆盖的人群都很有限；其次，靶向治疗不可避免地会发生耐药，免疫治疗不良反应难于监测且难以精准地挑选获益人群等等。

正是这些不足，让人们开始重新重视抗血管生成治疗。抗血管生成治疗的独特价值，在于它作用的靶点与化疗、靶向、免疫治疗具有互补作用。化疗和靶向治疗针对肿瘤细胞，免疫治疗针对免疫细胞，而抗血管生成治疗针对肿瘤微环境，又特别是肿瘤的血管。

联合用药的思路开始产生，抗血管生成药物作为“最佳搭档”的历程开始了。目前，根据靶向VEGF通路的不同，抗血管生成药物有三种抑制剂：

• VEGF 单克隆抗体（贝伐珠单抗）；

• VEGFR 单克隆抗体（雷莫芦单抗）；

• VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂（索拉菲尼、安罗替尼、尼达尼布、阿帕替尼、瑞戈非尼等）。

“A+T”方案遭遇滑铁卢

联合用药虽然带来了无进展生存期的提升，但也带来了更多的不良反应。贝伐珠单抗联合治疗组在治疗期间发生3级或更大不良事件的概率增加了一倍。联合组常见≥3级不良事件包括高血压(18.5%)、蛋白尿(8.3%)和皮疹(5.1%)。

正因为承受了更多的不良反应风险，因此，对于联合方案我们希望它不只是提高无进展生存期那么简单。无进展生存期的延长，意味着患者生命质量的提高，但对于患者来说，延长总生存期才是心中真正的渴望。

“A+T”方案在无进展生存期上的显著获益，能否转化为总生存期获益呢？刚刚结束的ASCO大会或许能够给我们答案。

NEJ026研究是一项III期前瞻性研究，旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼(联合组)与厄洛替尼单药(单药组)治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。前期公布无进展生存期结果时，总生存期数据尚不成熟。本次ACSO公布了研究的总生存期数据。

最终的结果令人失望。联合组和单药组分别有25.9%和23.2%的患者进展后接受奥希替尼作为后线治疗，两组的中位总生存期分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义。厄洛替尼的基础上联合贝伐珠单抗未能给患者带来总生存期获益。

无独有偶，本届ASCO年会的另一项纳入5项研究共计1230例患者的荟萃分析（摘要号：9569）同样显示，联合抗血管生成治疗可以给患者带来无进展生存期的获益，但这一巨大获益未能转化为总生存期的获益。

与之形成鲜明对比的是NEJ009研究，一代靶向药的基础上联合化疗不仅带来无进展生存期的改善(20.9 vs 11.2个月)，同样带来了总生存期的获益(50.9 vs 38.8个月)。

是什么造成了联合血管靶向治疗总生存期的阴性结果呢？具体原因还需要进一步探索。

患者应如何选择？

“A+T”方案有利有弊，一方面，联合方案虽然没有延长总生存期，但带来了显著的无进展生存期的提升，提高患者生存质量，且用药花费小；另一方面，联合方案也带来了更多的不良反应风险，需要更加警惕。

“A+T”联合方案和单药奥希替尼孰优孰劣？

单从疗效上说，奥希替尼作为NCCN指南唯一的1A类推荐，显然更具优势，但从性价比的角度，“A+T”方案不失为一个选择。

适合的才是最好的。目前“A+T”方案较为常用的靶向药依然是厄洛替尼，或许不久的将来，奥希替尼联合抗血管生成药物的方案也会将崭露头角。

责任编辑：觅健科普君