导语
最近的研究表明，肠道微生物群与癫痫之间存在关联。然而，在不同的研究中确定的转基因分类群是可变的。此外，观察性研究不能说明因果关系。因此，作者的研究旨在探索转基因与癫痫的因果关系，并确定最具影响力的转基因分类群。
1. IVs详细信息
总体而言，2252个SNPs被鉴定为最终IVs。这些SNP按五个层次分类：门、纲、目、科和属。具体而言，共有9门102个IVs，16纲179个IVs、20目216个IVs和35科383个IVs以及131属1372个IVs。此外，所有IVs与暴露的相关性比与结果的相关性更强（暴露 < poutocome），并且所有F统计都大于10。
2. MR分析
首先，作者进行了MR分析，以评估211个GM分类群在五个水平上与癫痫的因果关系。IVW-FE评估的结果显示，Betaproteobacteria类（ID:2867）、Verrucomicrobiae类（ID:4029）、Burkholderiales目（ID:2874）、Verrusomicrobiales目（ID:4030）、Verruomicrobeae科（ID:4036）、Akkermansia属（ID:4037）、Anaerotruncus属（ID:2054）和Ruminococceae属UCG 014（ID:11371）与癫痫风险增加有关，而木盲真杆菌属群（ID:14375）和未知属（ID:826）与癫痫风险降低有关（图1A）。此外，Cochran的Q检验结果表明不存在异质性。应用Bonferroni校正后，β-变形杆菌类（ID:2867）[OR = 1.357（1.126,1.635），p= 0.001]并订购伯克霍尔德菌（ID:2874）[OR = 1.336（1.112,1.606），p = 0.002]仍然是癫痫的危险因素。
图1
随后，作者使用IVW-FE方法进一步评估了211个GM分类群与广泛性癫痫的因果关系。结果显示，放线菌门（ID:400）和双歧杆菌属（ID:436）与全身性癫痫的风险增加有关，而杆菌类（ID:1673）、Coprobacter属（ID:949）、未知属（ID:826）和未知属（ID:1868）与全身型癫痫的风险降低有关（图1B）。然而，在Bonferroni校正后，这些GM分类群对广泛性癫痫的因果影响并不显著。此外，Cochran的Q检验结果表明未知属（ID:1868）的MR分析存在异质性；因此，IVW随机效应（RE）被应用于解释该GM分类单元与广泛性癫痫的因果关系，结果表明没有因果关系。
最后，作者使用IVW-FE方法评估了211个GM分类群与局灶性癫痫的因果关系。结果表明，疣毛菌门（ID:3982）、疣毛菌纲（ID:4029）、疣目（ID:4030）、疣科（ID:4036）、阿克曼菌属（ID:4037）、异丙病毒属（ID:961）和萨特菌属（ID:2896）与局灶性癫痫的风险增加有关，而Sensu Stricto 1梭菌属（ID:1873）与局灶性癫痫的风险降低有关（图1C）。Cochran的Q检验结果表明MR分析中没有异质性。然而，在Bonferroni校正后，这些GM分类群对广泛性癫痫的因果影响并不显著。
此外，还采用了四种额外的方法，即MR Egger、Weighted median、Simple mode和Weighted mode analysis，来评估这些GM分类群对癫痫（图2）、全身性癫痫（图3）和局灶性癫痫（见图4）的因果影响。同样，结果与IVW结果平行。热图显示了作者研究中确定的GM分类群与癫痫、全身性癫痫和局灶性癫痫的因果关系（图5）。
图2 10个与癫痫有因果关系的转基因分类群的不同孟德尔随机化（MR）结果
图3 与全身性癫痫有因果关系的5个GM分类群的不同MR结果
图4 与局灶性癫痫有因果关系的8个转基因分类群的不同MR结果
图5 IVW方法鉴定的与癫痫、全身性癫痫和局灶性癫痫有因果关系的GM分类群的热图。红色代表风险因素，蓝色代表保护因素。
3. 敏感性分析
MR-Egger截距试验和MR-PRESSO全局试验的结果表明，不存在水平多效性（pMR-Egger intercept > 0.05和全局pMR PRESSO > 0.05），在（i）与癫痫相关的10个GM分类群的IVs，（ii）与全身性癫痫相关的5个GM分类组的IVs，和（iii）与局灶性癫痫有关的8个GM分类单元的IVs中。此外，遗漏一项分析表明了MR结果的稳健性，因为排除任何一项IV都不会改变总体结果。
4. 去除混杂因素相关IVs后的重复分析
在10个与癫痫相关的转基因分类群的IVs中，rs4936098与肥胖相关，rs2321387与教育水平相关。此外，在与全身性癫痫相关的5个转基因分类群的IVs中，rs12634544、rs182549、rs1397793、rs7570971、rs35344081和rs35344001与肥胖相关；rs182549合并糖尿病；rs2952251与吸烟有关。此外，在与局灶性癫痫相关的8个GM分类群的IVs中，rs4936098与肥胖相关，rs2321387与教育水平相关。从IVs中去除这些SNPs后，通过IVW-FE方法重新评估这些转基因分类群的因果关系。结果表明，除放线菌门（ID:400）外，上述转基因分类群的因果效应仍然显著。
总结
总体而言，通过对211个转基因分类群对癫痫及其亚型的因果影响进行MR分析，作者最终确定了21个名义因果关系和两个强因果关系。其中，β类致病菌和伯克霍尔德氏菌与癫痫风险增加显著相关。然而，必须认识到，由于本研究是基于16S rRNA测序产生的GWAS汇总级数据集进行的，因此有必要在宏基因组学测序产生的更先进的大规模研究基础上进行进一步的深入分析。
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