不确定期慢性HBV感染，什么东东？

作者：桂林市第三人民医院  主任医师  程书权

慢性乙型肝炎作为我国感染性疾病的主要病种，虽然经过20余年的不懈努力（如广泛的疫苗接种、新的抗病毒治疗药物陆续地投放临床，尤其是有效的仿制药物经过一轮轮国谈变得价廉易得），近年发病率日趋减少，治疗率和治愈率逐年跃增。但因发病基数存量庞大、病程改善与治疗时间持久、治愈停药不易，加之各国防治指南均存在某种程度的滞后性，其对病理过程和治疗切入时机的把控与患者体内真实的状态可能存在较大差异，病程中或服药期间可能会出现肝细胞癌变的不可知性，一直不断挑战着人们的认知水平。不确定期慢性乙型肝炎的发现与重视就是此中待圆满解决的问题之一。

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慢性HBV感染的传统分期

目前，慢性乙型肝炎（CHB）的临床分期一直沿用美国、欧洲、亚太和我国发布的诊治指南或指导，将HBV感染分为4期：

（1）免疫耐受期或慢性HBV携带状态；

（2）免疫活动期或免疫清除期；

（3）非活动期或免疫控制期；

（4）再活动期。

各期特点如下图所示：

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不确定期慢性乙型肝炎病毒感染的概念

国内外临床对于CHB的诊疗，一直沿用上述分期标准，尤其是对于是否需要应用核苷类口服抗病毒药物的指征把控和效果评价，更是具有重要的指导意义。但正如世界上没有真正完全相同的两片树叶，不同的HBV感染者的病情更是千变万化、错综复杂，上述各国权威的意见亦不能全部囊括。随着科技水平、临床研究与认知的不断深化，有相当数量的CHB患者病程不符合上述4期的标准，不能或难以以此直接归类，这种情况被命名为“不确定期慢性乙型肝炎病毒感染”。其概念是初治的CHB患者随访1年，HBV DNA和ALT模式不同于前述4个传统的慢性HBV感染分期。以最新的美肝会指导为例，约40%的患者无法明确归于4期（下表）。

表：不符合4期诊断标准的患者

我国2021年发表的一项纳入4759例CHB的研究结果显示，其中不确定期者高达27. 8%；另一项纳入3366例的美国研究发现，不确定期所占比例更是高达38.7%，估计我国现有不确定期慢性HBV感染者接近2000万。

临床还发现，过去划在经典的“免疫耐受期”和“非活动期”中的不确定期CHB患者也非常多。有人对179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常（≤40 U/L）“免疫耐受期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者竟占57.5%，HBV DNA≤10⁷IU/ml组不确定期患者的比例为81.8%，明显高于HBV DNA>10⁷IU/ml组（54.1%）；对327例HBeAg阴性、HBV DNA相对较低水平、ALT持续正常（40 U/L）“非活动期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者占59.0%，HBV DNA≥10³IU/ml组不确定期患者的比例为74.5%，明显高于HBV DNA<10³IU/ml组（51.6%）。

对791例随访6个月检测ALT（ULN>40U/L）2次或以上并经肝活检的HBeAg阳性或阴性CHB者进行评估，处于免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活动期的不确定期患者分别占9.6%、24.9%、17.0%、11.1%。

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为什么重视不确定期的CHB

近年西班牙的一项研究，纳入ALT<80 U/L、HBV DNA<20000 IU/ml的小三阳患者，中位随访8.2（5-19）年，结果显示，仅6.3%不确定期患者未发生肝硬化或严重的肝纤维化，尤其HBV基因B或C型更易发生ALT和HBV DNA波动反弹，并可能在无肝硬化基础上发生肝细胞癌变。

已有多项研究表明，不确定期患者发生HCC风险较高，美国一项研究随访6.3年，处于免疫耐受期、活动期、非活动期和不确定期CHB患者的HCC累计发生率分别为0%、21%、3%和9%，不确定期CHB患者显著高于免疫耐受期和非活动期患者。基线处于不确定期状态的患者，10年HCC发生率为2.67%，而非活动HBsAg携带的HCC发生率仅为0.61%；基线及随访结束均处于不确定期状态的患者10年HCC发生率为4.62%，非活动HBsAg携带的HCC发生率仅为0.49%。年龄大于45岁是不确定期患者发生HCC的危险因素。

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不确定期CHB如何管理

尽管不确定期CHB是否均需要抗病毒治疗目前还存在争议，但应对之进行密切随访与关注，必要时进行肝穿刺和肝纤维化无创检测，若存在显著肝组织病变，需要积极进行抗病毒治疗已形成共识。如对ALT升高、处于免疫激活期或再活动期的不确定期患者，应给予抗病毒治疗。如不接受抗病毒治疗，不确定期CHB患者发生HCC风险显著高于非活动期患者，尤其是≥40岁的患者，应更加积极地考虑对不确定期CHB患者抗病毒治疗，但治疗时机、方案、疗程、疗效及其对长期预后的影响仍需进一步研究。

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