口服抗乙肝病毒药，谁是九五之尊、王中之王？

恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦和艾米替诺福韦是口服抗乙肝病毒药的四大天王，都具有良好的抗病毒效果，都是我国指南推荐的一线抗乙肝病毒药。

但江湖浩荡，风波诡谲，谁是九五之尊、王中之王，目前尚无定数。我们不妨来赏略和比较一下它们的十八般武艺。

1.恩替卡韦

高效低耐药，久久为功之王牌

恩替卡韦是尿嘌呤核苷类似物，具有强大的抗乙肝病毒作用，于2005年3月获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于乙肝的抗病毒治疗，2006年2月进入我国市场。针对拉米夫定的普遍耐药现象，当时是以“高屏障低耐药”的概念推出。

恩替卡韦无肾毒性，不影响钙磷代谢，无神经肌肉和骨骼等药物相关严重不良事件的发生，对有潜在肾功能不全或骨骼代谢疾病患者，恩替卡韦是良好选择。

恩替卡韦属妊娠C级药，动物试验提示对胚胎有致畸作用，孕妇不可用。恩替卡韦与拉米夫定存在交叉耐药，但需同时出现3个位点的突变才会出现耐药。对已有拉米夫定耐药患者，在选择恩替卡韦时应考虑到这一点。

在临床前期的毒理研究中发现，恩替卡韦会增加小鼠肺腺瘤的发生率。为进一步证明恩替卡韦的安全性，有关研发机构曾于2007年开始开展了一项长达10年的前瞻性随机多中心研究，即REALM研究。该研究遍及全球24个国家，对12,522例患者进行了系统、全面地观察。结果表明，长期应用恩替卡韦并不增加非肝脏肿瘤的发生，安全性良好。

2.替诺福韦

妊娠B级药，备孕女性和孕妇之优选

替诺福韦酯为腺嘌呤核苷类似物，于2011年1月被美国FDA批准用于慢性乙肝的抗病毒治疗，2014年6月在我国上市，批准用于12岁以上的青少年和成年患者。

替诺福韦酯与恩替卡韦一样耐药性极低，除能有效抗乙肝病毒外，也是组成艾滋病鸡尾酒疗法的重要药物之一。替诺福韦属妊娠B级药，临床观察和动物实验未发现对胚胎有致畸作用，可用于备孕女性和孕妇。

替诺福韦抗病毒强度与恩替卡韦相当，且有研究认为替诺福韦比恩替卡韦能更有效地降低慢性乙肝发生肝癌的风险。

替诺福韦存在的主要问题是长期应用可能对肾脏和骨骼代谢产生不利影响，故不推荐用于有肾功能不全或潜在肾功能不全以及钙磷代谢障碍的患者。药物主要通过肾小球滤过和肾小管近端主动分泌清除，这可能是造成肾损伤的主因。

3.丙酚替诺福韦

革新除弊，降低不良反应之担当

丙酚替诺福韦由美国吉利德科学公司研发，2016年11月被美国FDA批准上市，2019年5月作为原研药被批准在我国上市。丙酚替诺福韦为替诺福韦酯的前体物质，药物更易通过肝细胞膜，在肝细胞内经羧酸酯酶和组织蛋白酶A的作用下转变成二磷酸替诺福韦而具有抗病毒活性。

研究表明，丙酚替诺福韦的各项药代动力学指标均优于替诺福韦，半衰期更长，血药浓度更稳定，用药剂量更小，具有更好的靶向性，用量仅为替诺福韦的1/10就能发挥与替诺福韦相同的抗病毒活性。由于药物暴露剂量小，从而大幅降低了药物的不良反应。丙酚替诺福韦主要经消化道排泄，不到1%的药物经肾脏排泄，因而肾毒性极小。丙酚替诺福韦对肾脏和骨骼的不良影响也显著低于替诺福韦。

临床实践还表明，丙酚替诺福韦也可用于备孕女性和孕妇的抗病毒治疗。

4.艾米替诺福韦

自主研发，抗病毒治疗之新锐

艾米替诺福韦是我国自主研发的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，于2021年6月闪亮登场。艾米替诺福韦在肝细胞内经羧酸酯酶和组织蛋白酶A的作用下代谢成活性产物二磷酸替诺福韦而具有更好的靶向性，与丙酚替诺福韦一样，具有有效血药浓度低，血药浓度稳定的特点。因药物暴露剂量减少，从而显著降低了药物对肾脏的毒性作用和对骨骼代谢的不良影响，安全性良好，适用于有骨代谢疾病或有潜在肾病风险患者的抗病毒治疗。

Ⅲ期临床研究提示，艾米替诺福韦与替诺福韦的抗病毒疗效相同；艾米替诺福韦同时具有改善肝功和肝纤维化的作用。另有研究提示，对其他核苷（酸）类药物治疗不应答的e抗原阳性、高病毒载量的乙肝患者换用艾米替诺福韦治疗，24周和48周HBV DNA阴转率分别达到63.33%和83.33%，证明艾米替诺福韦对经治且效果不好的患者同样具有良好的抗病毒作用。

结

语

口服抗乙肝病毒药的这四大天王旗鼓相当，难分仲伯。相信随着医药科学的进步，将来一定会有更多的抗乙肝病毒药面市。但真正的王者一定是在临床实践的浴火涅槃中诞生，它必然经受得住安全性和疗效的双重检验。谁能更好地达到临床治愈、甚至完全治愈，且不良反应最小，它便是九五之尊，王中之王。

-作者简介-

作者：汪明明，山东省公共卫生临床中心（原济南市传染病医院）主任医师，肝胆相照2016-2022年度科普达人