为什么乙肝抗病毒药物需长期服用

提问

乙肝患者抗病毒治疗需要长期口服核苷类似物抗病毒药物，而且不能随意停药。对此许多患者都存在一定的心理负担。那么为什么要长期用药呢？

北京佑安医院韩大康副主任医师

作者

首先我们简要了解一下乙肝病毒复制的过程。HBV病毒侵入体后，脱去外膜进入肝细胞质，再脱去核衣壳其中病毒DNA会进入肝细胞核，在宿主细胞及自身酶的作用下形成共价闭合环状DNA，简称cccDNA。它就是病毒复制的原始模板，按照这个模板可以复制新的病毒基因。宿主细胞RNA聚合酶以其为模板转录成不同大小的mRNA，然后由细胞核再回到肝细胞质，其中一种mRNA可以合成乙肝病毒DNA聚合酶，它可以将另外的一种mRNA作为前基因组逆转录为HBVDNA负链，再进一步互补合成DNA正链，完成新一代HBV基因组复制，再继续合成新的病毒颗粒。

目前临床所应用的核苷类似物抗病毒药物均作用于逆转录这一过程。药物结构上与核苷酸类似，可以抑制DNA聚合酶的作用，与天然底物竞争，可以合成于新形成的DNA负链中，从而终止负链的继续延伸、合成，从而达到抗病毒的目的。恩替卡韦还有抑制DNA聚合酶的启动和抑制HBVDNA正链的合成等作用。

临床上常用的恩替卡韦是鸟嘌呤类似物，替诺福韦和阿德福韦酯是腺嘌呤类似物，替比夫定是胸腺嘧啶类似物，而拉米夫定是胞嘧啶的类似物。

通常情况下这些药物可以有效地抑制乙肝病毒的复制，但是这些药物对cccDNA无作用，并且cccDNA半衰期很长，所以导致乙肝病毒基因模板持续存在，这就是为什么核苷类似物抗病毒药物需要长期服用的原因。

另一方面乙肝病毒缺乏校验机制，在病毒复制周期中可以发生基因的自发突变，在长期的抗病毒过程中药物也会诱发病毒的耐药基因突变，一旦发生基因突变药物对DNA聚合酶的抑制作用就会减弱。临床上可以表现为HBV-DNA水平的升高。例如病人应用拉米夫定后，乙肝病毒P基因区段上可出现特殊的变异，这个区段所编码的酪氨酸-蛋氨酸-天门氡氨酸-天门氡氨酸会发生变化，因为这些氨基酸的英文代号分别是Y、M、D、D，就简称YMDD变异。

注

意

事

项

虽然目前口服核苷类似物抗病毒不能达到清除病毒的理想目标，但可以最大限度地抑制病毒复制，使乙肝病毒水平长期处于低水平，减少了对患者的影响，使病情发展得到控制。因此患者如果抗病毒效果良好，无明显的药物副作用就应坚持用药。看到药物带来的益处，就能减少心理上的焦虑。 

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