病例回放： 38岁的汪先生作为一家合资企业的高管，家庭和睦，工作顺心，人生本是春风得意马蹄疾的大好时光，唯一不足的是15年前被查出来HBV感染。经排查，王先生无乙肝家族史，父母兄弟姊妹也没有相应的情况。 检查出HBV感染后，他先服用拉米夫定治疗，后升级为强效的恩替卡韦。晚十点准时休息，工作中远离烟酒及杯斛交错的应酬。每年复查2~3次，不仅肝功能、HBV DNA影像学等指标一直正常，后来还先后出现HBeAg和HBsAg的阴转与抗-HBs的产生。而且乙肝抗体水平逐渐递增到300IU/ml的高水平，仅遗留抗-HBc阳性。医生说这是被HBV感染后留下的伤疤，可能终身如此，对身体没什么不良影响。 按照中国的乙肝防治指南的标准，王先生已经达到了“临床治愈”的完美状况。类似他这种情况如同买彩票中大奖一样，百不见一，千中难二，可以顺利停药了。于是，他就依言停了药，停药后开始时还是谨遵医嘱坚持定期复查的，每次的结果都依然良好如故。 前两年出现了蛋白尿，眼睑轻度浮肿，住院后被确诊为慢性肾炎，于是更加关注肾炎治疗。一通中、西药物治疗，半年下来蛋白尿、浮肿都得到了很好的控制，每天仅仅吃半片强的松（需经肝脏代谢）的最低维持量。这才把近两年专注于肾炎的精力稍稍移到了原来所患的乙肝上。不幸的是，到医院一检查，虽然肝功能、B超这些指标正常，但乙肝五项不仅表面抗体消失了，且变成了HBsAg、抗-HBc同时阳性的“小二阳”，进一步检测了HBV DNA，虽然未上升到15年前没吃药时的每毫升上千万，但也达到了1万多的水平。 汪先生为此一脸黑线，大惑不解：我不是已经临床治愈了吗？不是中大奖了吗？怎么辛辛苦苦十来年，一步回到了解放前呢？难道医生们都判断错了？难道乙肝防治指南里面说的不是我这个情况？患了乙肝怎么这么难缠，难道HBV DNA成了打不死的小强吗？ 为什么乙肝病毒如此难消灭？ “核酸”本为一个专业的生物学名词，如果不是因为最近一年多来的全球性新冠肺炎病毒感染，各国对自己的居民出行做核酸检测，以确定是否被病毒感染，以评价每个人的健康情况，核酸的大名是不至于这么家喻户晓、广为人知的。为深入探讨汪先生遇到的问题，我们就有必要先科普一下核酸的比较多的“冷”知识了。 HBV属于DNA病毒，HBV DNA就是乙肝病毒的遗传物质，在健康人的体内并无它的存在。被HBV感染者先是通过做乙肝五项检查（即筛查），从健康群体中被挖掘出来，发现“大三阳”或“小三阳”后，才进一步检测HBV DNA的载量。 临床以HBV DNA的载量来确定被感染者体内的病毒水平、传染性强弱、是否具备抗病毒指征及评价治疗效果。因此HBV DNA含量测定对HBV感染者而言，是一个十分重要的观察指标。 目前问世的抗HBV药物还没有一种能够真正实现完全意义上的杀灭病毒，即实现HBV感染的彻底治愈（HBV的HBsAg阴转、抗-HBs阳转，肝细胞核内的HBVcccDNA消失，肝组织病理学恢复正常）。 即便我国2019年新版的《乙型肝炎防治指南》在全球率先提出了乙肝“功能性治愈”的概念，也是退而求其次的无奈之举，它是指运用干扰素、口服核苷酸类似物（NAs）等抗HBV药物后，肝功能恢复正常，血清HBV DNA阴转， HBeAg转阴,抗-HBe阳转，伴或不伴有HBsAg/抗-HBs的血清转换，肝脏组织学炎症改善，但肝细胞核内HBVcccDNA可能仍然存在，又称为“临床治愈”。 由此可以看到HBV感染的治疗艰辛和HBV DNA控制的困难。 在当今科学技术水平空前进步的时代，为什么国内外那么多大咖依然“华佗无奈小虫何”呢？本文试加解析，今天先从病毒因素讲起： 病毒因素 ① HBV特征 HBV在肝细胞内复制能力十分强大，据计算，HBeAg阳性的慢性乙肝患者每天体内约有10万亿~100万亿个新的HBV被产生出来，释放到循环血液中，比丙型肝炎病毒（HCV）和HIV分别高10倍、100倍，这就要求抗病毒药物必须具有强效且持续的作用。 另外，HBV进入肝细胞后，一部分会很快在细胞核内形成一种完全闭合的环状双股DNA，即大名鼎鼎的HBVcccDNA，其半衰期长达33~70天，它一如蚁群中的“蚁后”，是HBV复制的模板，患者体内的HBV DNA由它源源不竭地产生出来肆虐肝细胞。 手段1-复制 这种cccDNA还如同树根一样，牢牢地在细胞核中“安营扎寨”，少数并可如“种子”那般，暂时进入“休眠”状态，平时不活动，很难被免疫系统和药物清除。 往细胞核冲！ 手段2-安营扎寨/休眠状态 有人应用数学模型计算，即使在应用当今最好的抗HBV药物持续抑制病毒，且假设病毒不出现变异耐药的前提下，欲想完全耗竭掉这些“种子”，大约需要14年之久。这其实只是一种理想状态的假设，人体过程远远要比此复杂很多，临床可能需要更加长期甚或终身的抑制，如果其间一旦中止药物，休眠的“蚁后”势必“死灰复燃”，重新开工。 当心死灰复燃！ 研究发现，应用NAs治疗后，肝细胞核里的HBVcccDNA相对于肝细胞内总的HBV
DNA比值明显升高，因为肝细胞内的HBV
DNA合成中间体被药物抑制后，HBV的基因优先运送回肝细胞核内，以补充肝细胞核内被消耗去的HBVcccDNA，而不是装配成完整的HBV释放到血液中，这可能是HBV的一种适应性自我保护机制，间接使得HBV DNA难以被彻底清除。 通过对已经治疗成功、达到HBsAg血清转换的患者肝内的HBVcccDNA研究发现，此时肝细胞更新的速度快于低水平的HBVcccDNA转录为HBV RNA的速度，携带HBV肝细胞逐渐自然凋亡后，肝组织中的HBVcccDNA含量才会随着时间而递减，最终消失。 ②HBV耐药 俗云“哪里有压迫，哪里就有反抗”，药物的耐药性亦为HBV逃逸药物压力而发生的对人体内环境的适应性改变，其结果最终导致病毒对相应治疗药物的敏感性下降。即同等条件下，需要抑制病毒的药物浓度越来越高，最后变成完全无效，表现为HBV DNA的持续存在，而后逐渐递增，肝功能好转后重新变差，使治疗失败。 警惕耐药出现 由于支撑HBV复制的聚合酶为逆转录酶，缺乏校正能力，在变成新的完整HBV期间核苷酸序列错配的几率较高，保真性差，容易发生基因突变，产生对原来应用的药物无效的新病毒株，成为产生耐药性的重要因素。 还有个别患者存在有“预存耐药”的情况，即在未开始应用NAs治疗之前，此种HBV已经对所要应用的药物原发性耐药，若未及时发现，极有可能使后续的抗病毒治疗失败，HBV DNA难以阴转。 警惕预存耐药 目前发现，既往的抗病毒服药史、依从性，以及机体的免疫状态、代谢状况等都可以影响耐药性的产生。 国内观察，阿德福韦酯连续运用5年，每年的耐药率分别为0、3%、11%、18%、29%，其中HBeAg阳性者第5年耐药可达42%；拉米夫定初治1年的耐药率为24%，5年可达70%；替比夫定治疗2年，HBeAg阳性和阴性者的耐药率分别为25%、11%；恩替卡韦治疗3年的耐药率为1.2%~1.7%。 值得注意的是，国外的抗病毒首选运用高效低耐药的NAs的比例达到80%~90%，由于NAs的问世时间和价格及报销等因素的差别，国内81%的患者初始应用的往往是低效、高耐药的药物，如30%的人首选运用的为拉米夫定，35%的应用阿德福韦酯。 国内2012年对110个城市741家医院的调查显示，拉米夫定的应用率达39.6%。国外有人研究258例应用恩替卡韦治疗者发现，其耐药情况的出现与治疗24周时未达持续病毒学应答（MVR，即HBV DNA一直阴性）有关，持续存在的低病毒血症（LLV）为恩替卡韦耐药产生的独立危险因素。 对拉米夫定经治或初治未耐药升级为恩替卡韦再治疗者的1年后结果发现，所有的对恩替卡韦发生耐药者，均发生在治疗1年后HBV DNA仍可测到者中，总耐药率达11.52%，而达MVR者耐药率为0。 ③低病毒血症（LLV） 尽管NAs治疗可大幅度逆转肝硬化乃至肝癌的发生，但有关用药后出现HBV DNA持续小量异常的LLV状态近年正成为新的棘手问题。 如同苍蝇一样 不咬人，但膈应人 LLV最早见于艾滋病的研究，之后被人们广泛接受和重视，HIV抗病毒治疗后的LLV可导致病毒耐药突变的积累，增加病毒学进展的风险，使得艾滋病的临床恶化。 慢性乙型肝炎因为HBVcccDNA的存在, 在疾病特征上与艾滋病有许多相似之处。临床将HBV DNA水平持续或间歇性的高于检测下限，而低于2000IU/ml者定义为LLV。 一些临床数据↓ 日本研究191例用恩替卡韦治疗两年以上的患者，其中38例HBV DNA水平在20~2000IU/ml之间,占19.9%。中国报道超过1万例以应用恩替卡韦为主的NAs治疗者，LLV率高达20%。首都医科大学报道239例用恩替卡韦者，近30%在治疗78周后，血中仍有少量HBV DNA的存在。韩国的数据则达到了37.9%（377/996）的恐怖高度，且其中的352例达到MVR后仍可间断检测到LLV，另外25例从未实现过＜12IU/ml水平,而成为持续性的LLV。 另有研究表明，接受迄今问世的替诺福韦或恩替卡韦两种最强效的NAs治疗1年，HBeAg阴性和阳性者分别有10%和30%能够检测到低水平的HBV DNA。运用强效药物期间出现LLV者，不仅提示对NAs治疗的应答不佳，易诱发HBV耐药，且比治疗应答良好、HBV DNA持续阴性的患者发生肝癌的风险明显增加。 据美国观察875例应用恩替卡韦出现LLV者，在平均4.5年的中位随访时间中，有9.7%（85例）发生了肝癌，较MVR的患者升高近1倍，在多因素分析中被确认为是独立的危险因素，尤其是已有肝硬化的患者。 韩国研究385例基线LLV的代偿期肝硬化，5年累计肝癌的发生率达到了10%，随访期间存在持续LLV者肝癌累计发生率亦达到8.8%，认为只要病毒的水平可测，即使处在LLV时也应该用药治疗。同理，肝硬化患者在抗病毒期间发生LLV者也易于演变为肝癌，达到了MVR的5年肝癌发生率是10%，出现LLV者5年则高达23.4%，即有近1/4的人5年内发生了肝癌，出现LLV的肝癌患者生存率和生活质量同样变差。肝癌患者发生HBV DNA反弹产生LLV者，生存率明显逊色于达MVR者。 如何能够将LLV尽快转化为MVR，是持续用药、改药或是联合用药，目前尚未取得一致共识。但已知的是：无论是否进行了抗病毒治疗，都应该遵医嘱复查，充分了解上述科学知识，做好长期抗战的心理准备 分享一波 顺便点个赞 在看
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