【医伴旅】2021年晚期HER2阳性胃癌患者的一线治疗进展
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胃癌在我国是一种高发致死的癌症,在临床上,根据HER2的指标来选择相应敏感的靶向药物治疗,需要多吃一些富含维生素的新鲜蔬菜、水果,术后除了进行化疗之外,还可以选用赫赛汀等靶向药物进行治疗。除此之外,还有其他治疗选择吗?今天我们就来了解一下,一线治疗 晚期HER2阳性胃癌患者的最新进展。 INTEGA是一项随机、对照、2期试验,评估了伊匹木单抗/FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性胃/胃食管结合部癌患者的疗效。所有患者按照1:1的比例随机分成两组,一组(N=44)接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗,然后接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗继续治疗;另一组(N=44)接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX。 主要入组标准:不可切除局晚期或转移性胃/胃食管结合部癌;未经系统治疗;ECOG PS 0或1;排除明确HER2阴性患者。分层因素:手术史(是 vs.否);HER 3 + vs. HER 2 + /ISH + 。 该试验的主要终点为总生存期(OS)(12个月,48个月),次要终点为安全性和耐受性、PFS(无进展生存期)、ORR(客观缓解率)、生活质量、转化研究(第一个治疗周期结束后采集活检样本)。 FOLFOX+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗将12个月OS率提高到70%。伊匹木单抗/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组和FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组的中位OS分别为 16.4 个月和 21.8 个月,中位PFS分别为 3.2 个月和 10.7 个月。
两组患者安全性≥3级不良事件(AEs)发生率相近。≥3级AEs发生率:FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组为81 %; 伊匹木单抗/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组为 82%;FOLFOX/纳武利尤单抗/曲妥珠单抗组的生活质量(QLQ C30)在治疗后的前8周内有显著的改善。
液体活检分析显示,ctDNA是一种预测疗效和HER2突变的生物标志物,高ctDNA负荷与较短的生存期(OS/PFS)相关;ctDNA负荷与曲妥珠单抗治疗导致的HER2突变相关。 与TOGA方案相比,曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX方案显示出良好的疗效。 ZW25( Zanidatamab ) + 化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌: ZW25是一种基于HER2靶点的双特异性抗体,同时具有曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2结合特征。 在一项关于ZW25的多中心、开放标签、2期研究中,评估了ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌患者的疗效。所有患者被随机分成三组,第一组(N=14)接受ZW25+CAPOX(21天/周期),剂量为:ZW25 30mg/kg或静脉注射1800/2400mg (每3个周期的第1天);第二组(N=2)接受ZW25+FP(21天/周期),剂量为:ZW25 30mg/kg或静脉注射1800/2400mg (每3个周期的第1天);第三组(N=20)接受ZW25+FP(28天/周期),剂量为:ZW25 20mg/kg或静脉注射1200/1600mg (每2个周期的第1、15天),mFOLFOX6-1或-2,直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 主要入选标准:不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌;未经HER2靶向治疗;ECOG评分0或1;6个月内未接受新辅助/辅助治疗。 该试验的主要终点为安全性和ORR(客观缓解率),次要终点为ORR、安全性、DCR(疾病控制率)、DOR(缓解持续时间)和PFS(无进展生存期)。 数据截止时间为2021 年7月 28 日,研究结果显示: ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌安全有效。ZW25+CAPOX方案治疗后,患者获益最显著,ORR达 92%, DCR达 100%, 中位DOR未达到。
常见的TRAEs包括:腹泻(9%),急性肾损伤 (6%),低钾血症(6%)。未观察到(≥3级)输液相关反应或心脏毒性事件。 ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌ORR达75%。基于此,一项ZW25联合化疗 ± PD-1 抑制剂治疗胃食管腺癌的随机对照III期研究(HERIZON-GEA-01)即将开始招募患者。 DisTinGuish是一项多中心、开放标签、2a期研究,评估了DKN-01(DKK1抑制剂)+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌患者的疗效。所有患者接受DKN-01+替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨,剂量为:DKN-01 300 mg(第1、15天),静脉注射;替雷利珠单抗 200 mg(第1天)静脉注射; 奥沙利铂130 mg/m 2 (第1天);卡培他滨 1000 mg/m 2 (第1-15天),直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 主要入选标准:晚期胃/胃食管结合部癌;具有可测量病灶;未经系统治疗;ECOG PS 0或1;6个月内未接受新辅助/辅助治疗。分层因素:DKK1 表达(高 H-score ≥35 vs. 低 H-score < 35 )。 该试验的主要终点为ORR(客观缓解率),次要终点为DOR(缓解持续时间)、DCR(疾病控制率)、PFS(无进展生存期)、OS(总生存期)。 DKK1可调控Wnt和Akt信号传导;DKK1通过下调NK细胞的功能和增强MDSC的活性来发挥抑制抗肿瘤免疫的功能;肿瘤细胞分泌的DKK1促进增殖、转移和血管生成;DKN-01是靶向DKK1的lgG4抗体,与DKK1结合可抑制DKK1介导的生物事件,促进肿瘤细胞凋亡。
研究结果显示: DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌ORR可达68.2%。在所有接受一个完整治疗周期的患者中,ORR达68.2%。高表达DKK1患者的ORR为90%,低表达DKK1患者的ORR为55.6%。患者对该组合疗法的应答和肿瘤的PD-L1表达水平无关。即使PD-L1 CPS <5,而DKK1高度表达的患者,ORR可达到 100%。
结论: DKN-01+ 替雷利珠单抗+化疗一线治疗胃食管腺癌 ORR 可达 68.2% 。肿瘤高度表达 DKK1 的患者 ORR 更高,疗效应答和肿瘤 PD - L1 表达水平无关。
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