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根据发表在《自然生物技术》杂志上的一项研究，一种通过三链形成寡核苷酸(TFOs)靶向癌症相关基因扩增的治疗策略在体内证明了其有效性。与当前靶向HER2阳性乳腺癌和卵巢癌患者的精准药物相比，该治疗策略更具优势，有望为这些患者群体提供一种对抗耐药性的替代治疗方案。
除了它在体内的疗效外，研究人员还表示，靶向HER2的TFOs会产生拷贝数依赖性DNA双链断裂(DSBs)，并在HER2癌细胞和人类异种移植模型中成功激活了p53非依赖性凋亡。总的来说，与未治疗的对照组相比，使用TFO （HER2-205）治疗HER2阳性乳腺癌异种移植物，可使肿瘤体积减少52%。这一发现与trastuzumab (Herceptin，曲妥珠单抗)治疗后减少58%的结果相当。
耶鲁大学癌症放射治疗学副教授、资深作者Faye Rogers博士说:“我们的发现令人兴奋，因为它们可以提供一种新的治疗选择，与当前靶向HER2蛋白的临床药物一样，能有效地对抗乳腺癌和卵巢癌。目前，已经开发了许多抗癌疗法来抑制扩增的癌症驱动基因的蛋白质产物，但都产生了耐药性。”
该研究小组的目标是开发一种潜在的药物平台，可以将扩增的致癌驱动基因直接转化为DNA损伤，最终诱导细胞死亡。该治疗策略利用能够识别扩增染色体区域内“独特的多嘌呤位点”的TFOs来诱导细胞凋亡。
通过中性彗星试验评估了三链体诱导的DNA损伤水平和基因拷贝数增加之间的相关性后，该研究小组观察到HER2-205比HER2-1能更好地诱导DNA损伤。此外，在含有多个HER2基因拷贝的细胞系中，HER2-205诱导的DSBs明显多于HER2-1。
当观察到HER2靶向的TFOs时，结果表明，三链体诱导的凋亡可能为潜在的治疗选择提供基础，其能够靶向基因扩增导致的癌症和保留未扩增的组织。
Rogers解释说:“我们计划扩展这个平台，特别是对于精准药物选择有限的癌症。我们还会把精力集中于药物传递上，因为肿瘤的生物利用度不足会显著影响治疗效果。”
该研究的其他发现表明，腹腔内注射HER2-205可以减缓肿瘤生长。此外，研究人员报告了首次给药HER2-205后肿瘤的3倍时间为29±5.7天，而曲妥珠单抗治疗组为24±2.1天。此外，与单独使用对照缓冲液相比，对照寡核苷酸MIX24（ANOVA）似乎不会影响BT474的肿瘤生长。研究人员表示，对照组肿瘤的3倍时间为15.7±4.9天，而使用MIX24的肿瘤的3倍时间为16.3±6.6天(P = .99)。
研究人员总结说:“我们设想使用这种药物设计平台作为几种具有基因扩增和对当前疗法耐药的癌症的治疗选择。”
参考资料:
https://www.cancernetwork.com/view/potential-new-therapeutic-option-may-combat-drug-resistance-in-her2-breast-cancer-and-ovarian-cancer
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