【医伴旅】EGFR 少见突变病例分析：20号外显子插入突变

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一、中国人群EGFR少见突变类型及比例

总体而言：20号外显子插入突变约占1-5%，18号外显子G719X(G719S、G719A、G719C和G719D)、20号外显子S768I和21号外显子L861Q三个突变约占2-10%。T790M突变约占0-5%。

二、经典和非经典突变

三、详解EGFR Ex20Ins

EGFR Ex20Ins是EGFR突变的第三大变异，EGFR Ex20Ins在分子水平上是异质性的，在EGFR蛋白的氨基酸残基762和774之间，框内插入或重复3至21bp。

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插入突变的发生位置和长度不同，带来的影响也不一样。例如位于20号外显子αC-螺旋（αC-helix）区的A763_Y764insFQEA等少数突变亚型，前段插入对一、二、三代靶向药有效，但超过90%的Exon 20ins都发生在αC-螺旋后的C末端环上，对靶向药物不敏感。

研究显示，这类Exon 20ins突变大多会改变αC-螺旋的构象，并把磷酸结合环（P-loop）推入原有TKI类靶向药的结合口袋导致空间位阻，使结合口袋显著缩小，下图中的红色部分就表现了插入突变引法的空间位阻改变。

“结构决定功能”，EGFR Exon 20ins导致的构象改变，就使TKI类靶向药难以有效结合到20号外显子编码的结构域上，不管是一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达可替尼还是三代的奥希替尼、阿美替尼等，抑制EGFR Exon 20ins的能力有限。

四、经典靶向、化疗对于EGFR 20ins疗效不佳，但化疗优于靶向

从一些真实世界研究来看，EGFR Exon 20ins患者使用原有TKI类靶向药，疗效其实还不如含铂化疗。美国电子病历数据显示，携带Exon 20ins的晚期NSCLC患者5年生存率预估仅为8%，远低于EGFR经典突变患者的约19%，中国真实世界研究显示，Exon 20ins患者既往一线使用化疗的中位PFS为6.4个月，EGFR-TKI一线治疗中位PFS为2.9个月，化疗优于TKI。

五、EGFR Ex20Ins的发展历程

六、EGFR突变肺癌治疗里的里程碑

2021年3月13日，美FDA已授予poziotinib（波齐替尼）快速通道资格认定，用于先前接受过治疗的HER2外显子20突变NSCLC患者，是一种专门针对EGFR/HER2外显子20插入突变的靶向药。

2021年9月16日，美国FDA加速审批通过抗癌新药Mobocertinib(中文名莫博替尼、TAK-788）上市，用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon 20ins）、接受含铂化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2021年5月21日，美国FDA已批准强生公司的EGFR/Met 双抗Amivantamab（Rybrevant）用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌成年患者。

Amivantamab（埃万妥单抗）是一款靶向EGFR以及c-Met的人源化双特异性抗体，它能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，并有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。