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急性髓细胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种髓系造血干/祖细胞恶性疾病。多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。AML占小儿白血病的30%。目前，AML的治疗取得了以下进展：
IDH1/2抑制剂
异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-Ketoglutarate，α-KG）及CO2。IDH突变是一些组织癌变的原因之一，在多种肿瘤[包括急性骨髓性白血病（AML）、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌]中，均发现了IDH1和IDH2突变。IDH抑制剂通过作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点，使体内致癌代谢物2HG减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。IDH抑制剂根据作用靶点分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂三种。
IDH1/2抑制剂主要用于复发难治AML，2021ASH会议报告了一项全球性、随机、双盲3期试验的结果，该试验旨在比较阿扎胞苷+艾伏尼布（Tibsovo，Ivosidenib）与阿扎胞苷+安慰剂的疗效与安全性。
本次数据分析的截止日期（2021年3月18日），146例患者按照1:1的比例随机分组（艾伏尼布组72名患者；安慰剂组74名患者）。艾伏尼布组的患者接受500mg的艾伏尼布治疗+皮下或静脉注射75mg/m2的阿扎胞苷治疗，安慰剂组的患者接受安慰剂+皮下或静脉注射75mg/m2的阿扎胞苷治疗。截至2021年5月12日，基于治疗组之间的显著差异，具有重要临床意义，IDMC建议停止入组，与安全性无关。
该研究共纳入20个国家155个机构的148名患者。54名（75.0%）患者为新发AML，而艾伏尼布组中有18名（25.0%）患者为继发性AML。16名（22.2%）接受艾伏尼布+阿扎胞苷治疗的患者根据ELN指南具有不良风险的遗传学，而接受安慰剂+阿扎胞苷治疗的患者中有20名（27.0%）。
研究的主要终点是无事件生存期（EFS），关键的次要终点包括完全缓解率（CR），总生存期（OS），CR+CR与部分血液学恢复（CRh）率，以及客观缓解率（ORR）。
研究结果显示，艾伏尼布+阿扎胞苷显著改善了EFS。24周时，艾伏尼布组未达到中位EFS，安慰剂组的中位EFS为17.8个月。艾伏尼布+阿扎胞苷显著延长了OS，安慰剂组的OS为7.9个月，而艾伏尼布组的OS达到了24.0个月。艾伏尼布组的CR+CRh率为52.8%，安慰剂组为17.6%。此外，艾伏尼布+阿扎胞苷显著改善临床及血液学缓解，艾伏尼布组的中位CR为47.2，安慰剂组为14.9%。艾伏尼布组ORR为62.5%，安慰剂组为18.9%。
安全性方面，艾伏尼布组和安慰剂组发生率大于20%的常见全等级不良事件（AEs）包括恶心（42.3% vs 38.4%）、呕吐（40.8% vs 26.0%）、腹泻（35.2% vs 35. 6%），热射病（33.8% vs 39.7%），贫血（31.0% vs 28.8%），发热性中性粒细胞减少（28.2% vs 34.2%），血小板减少（28.2% vs 20.5%），便秘（26.8% vs 52.1%），和肺炎（23.9% vs 31.5%）。66名（93.0%）艾伏尼布组的患者与69名（94.5%）安慰剂组的患者出现了≥3级的AE。在接受艾伏尼布+阿扎胞苷与安慰剂+阿扎胞苷治疗的患者中，发生≥3级的常见AE超过20%，包括发热性中性粒细胞减少（28.2% vs 34.2%），贫血（25.4% vs 26.0%），血小板减少（23.9% vs 20.5%），和肺炎（22.5% vs 28.8%）。艾伏尼布组和安慰剂组的TEAEs差异包括：≥2级的分化综合征（14.1% vs 8.2%），≥3级的QT延长（9.9% vs 4.1%），相比安慰剂组，艾伏尼布组感染发生率更低（艾伏尼布组为28.2%，安慰剂组为49.3%），没有与治疗相关的死亡病例。
研究结果表明，与安慰剂组相比，艾伏尼布+阿扎胞苷显著改善了AML患者的EFS、OS和临床缓解（CR、CR+CRh、ORR）。艾伏尼布+阿扎胞苷的安全性良好，与之前的研究一致。这些数据证明了艾伏尼布+阿扎胞苷在这种难以治疗的AML人群中的临床益处。
除了和阿扎胞苷联合外，还在进行IDH1/2抑制剂和阿扎胞苷联合柔红霉素的“3+7”方案的联合研究，研究招募了≥18岁，初诊携带IDH1和/或IDH2突变AML，既往无AML化疗史，sAML患者可能有过骨髓增生异常综合征或其他既往血液学疾病的治疗，包括去甲基化药物。
研究结果显示，在艾伏尼布组中，88.1%的de novo AML患者和55.6%的sAML患者获得CR+CRi/CRp，在恩西地平（Enasidenib，Idhifa）组中，80.4%的de novo AML患者和62.9%的sAML患者获得CR+CRi/CRp。CR/CRi/CRp的患者中，艾伏尼布治疗组的39.0%的患者IDH1突变清除，恩西地平治疗组中23.4%患者IDH2突变清除。艾伏尼布治疗组中80.0%的患者MRD阴性，恩西地平治疗组中62.5%的患者MRD阴性。中位随访时间超过36个月，艾伏尼布和恩西地平组的12个月OS率分别为80%和76%。在艾伏尼布和恩西地平组中，未达到中位总生存期。
FLT3抑制剂
FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种第三类受体酪氨酸激酶，在造血作用和淋巴细胞增殖中发挥关键作用，FLT3的异常激活与多种肿瘤特别是急性髓性白血病（AML）的发生发展密切相关。在初诊AML患者中，约1/3的患者存在FLT3激活突变，并且突变与不良的预后相关。近年来，几种FLT3抑制剂已应用于临床试验，包括米哚妥林（midostaurin，Rydapt）、索拉非尼（sorafenib）、quizartinib（Vanflyta）、crenolanib（CP-868596）和gilteritinib（Xospata）。
先前的ADMIRAL研究显示，在复发性/难治性FLT3突变阳性AML患者中，与化疗组相比，FLT3抑制剂吉列替尼组的OS明显较好、缓解率更高，且具有良好的安全性。今年的ASH会议上报告了吉列替尼在亚洲的研究结果，研究的主要终点是OS，化疗组4.7个月，吉列替尼组9个月，这表明，在亚洲人群中，吉列替尼的疗效优于化疗。
Oral 700是一项旨在研究吉列替尼+阿扎胞苷vs 阿扎胞苷应用于新诊断不适合强诱导化疗的的FLT3突变AML的开放标签、随机III期临床研究。
研究结果显示，吉列替尼+阿扎胞苷应用于ND FLT-3突变AML，复合缓解率CRc显著提高（从26.5%提高到了58.1%），但并未显示出生存获益。
Oral 701是一项IB/II期的临床试验，评估了维奈克拉联合FLAG-IDA用于ND-AML和R/R-AML患者中的安全性和有效性。研究的主要终点为总体有效性ORR，次要终点为OS、EFS、DOR以及生物标志物。
在总体人群中，FLAG-IDA+维奈克拉相比历史队列FIA方案显著改善OS，12个月时，OS率分别为94%和76%，24个月时，OS分别为为77%和55%。De Novo组ORR为100%，sAML/tAML组ORR为92%，缓解率与生存获益在两组相当。67%的患者成功桥接allo-HSCT，12个月时观察到的OS率达到了92%。
综上，FLAG-IDA+维奈克拉在ND-AML（无论DE Novo或sAML/tAML）均观察到高缓解率，相比FIA方案改善患者结局，达到CRc的患者MRD阴性率＞90%，较高比例患者后续可序贯allo-HSCT。
Abstract 2334研究了维奈克拉联合DA方案（DAV）作为初治年轻AML诱导方案的疗效及安全性。1个周期后评估总体人群CR率91%（30/33），MRD-在达到CR人群占57%，中位达MRD-0.9个月；最常见3-4级非血液学AES包括发热性中性粒细胞减少（54%），肺炎（21%），败血症（12%），乏力（3%），腹泻（3%）：末观察到TLS；最常见3-4级血液学AEs包括中性粒细胞减少（100%），血小板减少（100%），及贫血 （100%）。诱导阶段中位计数恢复时间21天。结果表明，DAV方案作为新诊断AML诱导方案展示了较好的有效性，表现出深度缓解及骨髓移植较快速恢复。
Oral 367是一项Ven加入克拉屈滨（CLAD）和LDAC与AZA交替方案治疗老年和unfit新诊断AML患者的II期研究。诱导治疗阶段，在第1-5天，患者接受静脉注射5mg/m2的克拉屈滨30min，第1-10天皮下注射20mg 的Ara-C，巩固治疗阶段，每2个周期，第1-3天静脉注射5mg/m2克拉屈滨，第1-10天皮下注射20mg 的Ara-C，与2个周期第1-7天75mg/m2的AZA交替给药，长达18个周期。研究的主要终点是复合完全缓解率（CRc，CR+CRi），次要终点包括OS，DFS，ORR和毒性反应。
在60例可评价患者中，CRc率为93%，43/51例（84%）在缓解评估时MRD为阴性。在S-AML、不良核型或ELN不良风险的患者中，CR/CRi率分别为86%（64%/21%）、83%（58%/25%）和96%（81%/15%）。19例（34%）应答者随后接受了同种异体干细胞移植。早期死亡串较低，1例患者（2%）在4周内死亡，4例患者（7%）在8周内死亡。
中位随访时间为20.4个月时，未达到中位缓解持续时间（DOR）（95%C1：18-NE个月）；中位OS、DFS、EFS均未达到。
研究结果表示，Ven + CLAD/LDAC与Ven + AZA交替给药是一种有效的较低强度方案，在新诊断的AML老年患者（≥60岁）中耐受良好，产生了较高的缓解率和持久的MRD阴性缓解。
综上，AML研究不断取得新进展，众多创新靶向药物、创新疗法的出现为AML患者带来福音。我们期待未来有更多的新进展，为AML患者带来希望。
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