【医伴旅】CAR -T细胞疗法治疗血液癌:当前的挑战和未来的潜力
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导语：嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已在某些癌症中显示出疗效，靶向多种抗原和克服生产限制可能会推动该领域的发展，并使该疗法更有效、更容易获得。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已被证明对血液癌有效，包括B细胞白血病和淋巴瘤，但患者容易在初次接受治疗后复发。发表在《癌症免疫学》、《免疫治疗》杂志上的一篇综述总结了基本CAR T细胞疗法和临床前治疗方法的改进，这些改进有可能产生长期的结果。CAR T细胞疗法涉及从患者血液中提取的基因工程T细胞，以针对特定抗原。然后通过输注将这些细胞重新引入体内，以攻击癌细胞。目前有3代CAR T细胞疗法，第二代和第三代疗法包括一个初级激活域加上1或2个共刺激域，以促进靶细胞中T细胞和细胞因子的产生。目前已经批准了几种针对泛B细胞标记物CD19的CAR T细胞疗法，该标记物在血液癌中具有巨大潜力。尽管CAR T细胞疗法为看似无法治愈的癌症患者提供了一种可能比传统疗法更有效的选择，但高昂的生产成本是广泛采用这种疗法的一个限制因素；CAR T细胞药物一次输注就要花费数十万美元。此外，许多患者出现复发，通常会产生抗原阴性肿瘤。根据研究作者的说法，CAR T细胞疗法设计中的某些既定特征是其疗效的关键。选择抗原作为靶点是影响治疗效果的一个关键方面。应选择在所有肿瘤细胞上高度表达且对恶性细胞存活至关重要的抗原，以增加持久治疗反应的可能性。不同的血液癌具有不同的抗原靶点。在急性淋巴细胞白血病中，CD19目前被认为是最重要的标志物，其高应答率使得首个CD19靶向CAR T细胞疗法tisagenlecleucel（Kymriah）获批。目前批准的其他疗法包括idecabtagene vicleucel (Abecma)、lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)、brexuctagene autoleucel (Tecartus)和axicabtagene ciloleucel (Yescarta)。寻找新的潜在抗原靶点是当前和未来研究的一个重要方面。慢性淋巴细胞白血病患者使用CD19 CAR T细胞治疗的效果不太稳定，这可能是因为患者的初始T细胞功能较低，因此生产后的疗效较差。正在进行的临床试验中已证明伊布替尼（ibrutinib）联合治疗是一种能提高缓解率的方法，其他靶点正在研究中。B细胞淋巴瘤是CD19 CAR T细胞治疗后效果不稳定的另一种癌症类型，目前正在进行的研究旨在确定新的靶点并提高疗效。B细胞成熟抗原（BCMA）是多发性骨髓瘤研究最多的方法，多项试验显示有良好的缓解率；然而在一些研究中发现BCMA阴性肿瘤复发。目前正在对旨在解决这一问题的BCMA CAR T细胞进行评估。与其他癌症类型一样，正在探索更多的靶点。研究作者指出，目前的CAR T细胞治疗领域也仅限于针对血液系统癌症单一抗原的治疗。针对多种抗原的几种方案正在酝酿中，如果安全有效，可能是CAR T细胞治疗的未来，这些方案可能有助于缓解抗原阴性肿瘤的复发。共刺激域的选择也很关键，目前正在开发的大多数CAR使用CD28或4-1BB共刺激域。具有CD28共刺激结构域的细胞表现出快速缓解，并在体内持续3个月。相比之下，那些以4-1BB为共刺激域的细胞显效更慢，但已被证明可持续5年以上。根据癌症类型和细胞增殖速度的不同，这些选择中的每一个都是有希望的。最近的研究表明，细胞质量比数量更重要。报告显示，由于单个cd19定向的CAR - T细胞的克隆扩增，患者获得了完全缓解。具有记忆相关基因特征的T细胞(中枢记忆或干细胞记忆表型)输注后在患者体内显示出更大的增殖和存活潜力。计算最佳剂量是CAR T细胞疗效的另一个困难但重要的方面。因为细胞一旦输注后就会增殖，所以确定剂量和功效之间的线性关系是很复杂的。已经建立了数学模型来预测最小有效剂量，但需要临床试验来确定其准确性。生产过程是另一个需要进一步研究的领域，以使CAR - T细胞疗法更容易实现。随着越来越多的疗法的获批和需求的增加，目前的自体制造过程可能不得不让位于异基因细胞生产。然而，异基因细胞生产已显示出移植物抗宿主病的巨大风险，必须进一步研究以确保治疗的安全性和有效性。异基因技术的发展也有可能降低成本。该研究的作者总结说，尽管目前仍存在缺陷，CAR - T细胞疗法已被证明是癌症患者的一种重要的新治疗选择。随着复发和生产相关问题的解决，这些药物有可能推动该领域向前发展，并产生有利的结果。参考资料:
https://www.ajmc.com/view/car-t-cell-therapy-in-hematological-cancers-current-challenges-and-future-potential
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