瑞格非尼是一种结构独特的多激酶抑制剂，对多种靶点都有活性。根据瑞格非尼的靶向抑制特征，以及有前景的临床前数据，研究人员在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后胃肠道间质瘤（GIST）患者中进行了一项瑞格非尼多中心II期试验。
主要目的是评估临床获益，定义为完全反应（CR）+部分反应（PR）+疾病稳定（SD）≥16周。次要终点包括瑞格非尼在该患者人群中的无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。
研究方案由所有研究中心的机构审查委员会核定批准。所有患者在登记进入研究之前提供书面知情同意书。
患者特征
招募了34名转移性胃肠道间质瘤患者。一名参与者在入组后被判定不符合研究药物的给药条件，因此，33名患者接受至少一剂瑞格非尼。
在生存患者进行中位随访10.9个月后，21名患者仍继续接受瑞格非尼治疗，其中16名患者无进展。由于研究者评估的患者持续获益，5名患者在按RECIST标准疾病进展后继续接受瑞格非尼治疗。疾病进展后持续获益的患者包括：1名手术切除新单发转移的患者和4名疾病相关症状持续改善或肿瘤生长速度减慢的患者；这些患者疾病进展并且继续观察其毒性。
12名患者停用研究药物：6名按RECIST标准疾病进展疾病进展，3名研究者评估的临床进展，1名无关并发疾病，1名根据患者选择（因为前往研究中心的困难，所以退出），以及1名出现不良事件后由研究者决定（瘤内出血导致第二治疗周期长时间肠梗阻）。
安全性
数据截至时，瑞格非尼共给药280个周期，每个患者治疗周期的中位数为8个周期。发生率≥25％的任何等级的毒性如上图所示。
任何等级的最常见毒性是手足皮肤反应，疲劳，高血压和腹泻，发生率分别为85％，79％，67％和61％。其中大部分毒性是1级或2级。
发生率≥5％的3级毒性和4级毒性包括：高血压，手足皮肤反应和低磷血症（无临床后遗症），发生率分别为36％，24％和15％。
根据研究方案，33名患者中有27名（82％）因出现毒性需要减少剂量。减少剂量的最常见原因是高血压和手足皮肤反应。
在27名减少剂量的患者中，12名患者剂量减至120mg，11名患者减至80mg，4名患者减少至40mg。
在剂量减少至120mg以下的15名患者中，11名患者（包括减少至40mg的一名患者）随后将瑞格非尼剂量增至160mg。总共有11名患者耐受每天160mg的最终剂量。另外12名患者每天的最终剂量为120mg。
疗效
在33名患者中，26名（75％）观察到临床获益（CR+PR+SD≥16周），其中4名部分反应（PR），22名疾病稳定（SD）。4名患者SD≤16周，2名患者在第一次肿瘤评估时表现为疾病进展，1名患者由于在第一次疾病评估之前退出研究而无法评估反应。
整个队列的PFS的Kaplan-Meier估计如上图所示。中位无进展生存期（PFS）为10.0个月。
有6名患者死亡，5名继发于疾病进展，1名继发于无关的并发疾病（人工主动脉瓣置换后的并发症）。中位OS尚未达到。
相关基因型研究
该试验中没有PDGFR-α突变GIST患者。KIT外显子9和11突变患者以及未检测到KIT或PDGRF-α突变GIST（即野生型GIST）患者中记录了临床获益终点。
基因型亚组间的临床获益率没有统计学上的显著差异。只有3名KIT外显子9突变患者。与KIT外显子9突变患者相比，KIT外显子11突变患者PFS显著更长。野生型GIST患者与KIT外显子9或11突变患者的PFS没有显著差异。一名BRAF外显子15突变GIST患者接受瑞格非尼治疗仍表现出疾病快速进展。
总结
在本次试验中，瑞格非尼对多激酶抑制剂耐药胃肠道间质瘤有活性，一些患者出现部分反应，大部分患者疾病持续稳定的发生率高，中位无进展生存期PFS为10个月，3级不良事件的发生率为预期水平。
对于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的胃肠道间质瘤（GIST）患者，75%的患者使用瑞格非尼可以临床获益。
参考文献：
https://dx.doi.org/10.1200%2FJCO.2011.39.9394
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