转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者的预后较差，5年和10年生存率分别为约25％和10％。此外，MTC对传统细胞毒性化学疗法和放射疗法基本上没有反应。之前，多柔比星是美国FDA批准的唯一一种晚期甲状腺癌治疗药物，在0％-20％的MTC患者中可产生短暂的肿瘤反应，同时伴有显著的毒性。这一领域仍然存在未满足的医疗需求。
卡博替尼是一种小分子激酶抑制剂。研究人员在甲状腺髓样癌（MTC）患者中对其进行了一项剂量递增试验。
患者特征
该研究于2005年9月开始，最后一名患者于2008年8月入组，共招募了85名患者。此处显示的结果数据截止日期为2010年4月。上表显示了患者人群的基线特征（包括原发肿瘤部位）。中位年龄为56岁。66名患者（78％）为男性，64名患者（75％）曾接受过化疗。最常见的肿瘤诊断是MTC（n=37;44％）。
根据RECIST标准，77名有可测量病灶的患者可评估反应，包括35名MTC患者。两名MTC患者骨转移或病变太小而无法按照RECIST评估，但可通过计算机断层扫描、磁共振成像或骨扫描评估。在MTC子集中，大多数病例是散发性的（31例患者中有22例[71％]），31名患者中有3名（10％）表现为遗传性MTC。
安全性结果
在三个剂量水平观察到剂量限制性不良事件DLT。
在剂量水平9（11.52mg/kg混悬剂间歇给药组）中，3名患者中2名报告DLT，其中一名经历3级手足综合征（PPE）和3级AST/ALT升高，1名经历3级脂肪酶升高。
在剂量水平11（每日265mg混悬剂组）中，10名患者中2名经历了粘膜炎DLT（1名2级，1名3级）。
在剂量水平13（250mg胶囊剂组）中，6名患者中2名经历DLT，其中一名经历3级AST升高，1名经历3级PPE，因此确立175mg剂量水平为每日最大耐受胶囊剂量和III期XL184-301试验的剂量。
共有77名患者（90％）报告至少一种治疗相关不良事件（AE）。其中，43％为1级或2级AE。最常见的治疗相关AE（发生率>20％）是腹泻，疲劳，食欲减退，恶心，PPE，皮疹，AST水平升高，呕吐和粘膜炎。1例4级事件被认为与卡博替尼相关（肺栓塞，剂量水平10，175mg混悬剂每日给药）。治疗相关3级高血压有2名患者（2％）报告，1至2级高血压有12名患者（14％）报告，其中大多数有高血压病史。没有发生治疗相关5级事件，并且MTC患者和其他实体瘤患者的AE性质相似。
肿瘤反应
在有可测量病灶的35名MTC患者中，10名（29％;95％CI，15％至45％）确认客观反应，均为部分反应。在第一次放射学评估时，10名反应者中有5名部分反应，175mg剂量组的反应发生率最高。
总体而言，与基线相比，17名患者（49％）的肿瘤测量值下降了30％以上，其中包括7名没有确认反应的患者。15名患者（41％）疾病稳定至少持续6个月（范围6.4至31.1个月）。
37名MTC患者中有25名（68％）疾病稳定至少6个月或确认部分反应。MTC人群中肿瘤反应最早发生于第21天，最晚第365天。中位至反应时间为49.5天；随访至少17个月，中位反应持续时间尚未达到（范围，3.9至>35个月）。
37名MTC患者中有20名（54％）既往接受过其他方法治疗，有16名（43％）接受过多激酶抑制剂TKI治疗。10名反应者中有3名为多激酶抑制剂TKI治疗失败的MTC患者，包括已知RET抑制剂（例如，凡德他尼和索拉非尼），以及接受过细胞毒性化疗治疗的患者。
其他生物标志物分析
在可测量肿瘤缩小的30名患者中，28名观察到血清降钙素自基线降低3％至99％。在28名可获得CEA数据和病灶可测量的患者中，24名的CEA比基线低13％至94％。
观察到与卡博替尼作用机制相关循环生物标志物水平的变化，包括胎盘生长因子，VEGF-A，可溶性VEGFR2，促红细胞生成素和可溶性MET。此外，在从一名MTC患者获得的皮肤活组织检查中观察到MET和RET磷酸化水平降低。
参考文献：
https://dx.doi.org/10.1200%2FJCO.2010.32.4145
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