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复发/难治性转移性肾细胞癌的研究进展
医伴旅
>《待分类》
2021.03.05
关注
靶向
疗法
和免疫
疗法
提高了转移性肾细胞癌
(
mRCC
)
患者的生存率。
国际
mRCC
数据库联盟(
IMDC
)的
7498
名患者参与了一项国际、多中心试验,分析一线疗法后几种靶向疗法和免疫检查点抑制剂(
ICI
)的使用情况,结果显示
51.4%
的患者接受二线疗法,
24.2%
的患者接受三线疗法,
7.9%
的患者接受四线疗法。在该试验发表时(
2018
年),唯一批准用于治疗
mRCC
的
ICI
是纳武单抗(
nivolumab
)。随着免疫疗法的获批,更多的患者可能会转向新的治疗方法,因此,需要更多疗效好的药物。
本文将列举目前
mRCC
的推荐疗法,包括近期一些相关的大型临床试验,以及一些未来可能获批的疗法。
现行标准疗法
酪氨酸激酶抑制剂(
TKI
)和抗血管内皮生长因子(
VEGF
)抗体广泛应用于
mRCC
的一线和二线治疗,在该病的指南中
作
为推荐
疗法出现
。
风险模型可用于评估和选择治疗方案。
一线治疗后,美国国立综合癌症网络组织对
mRCC
后续治疗的建议包括较少的进展性疾病选择(二线、三线和四线治疗)。
对于有透明细胞组织学的患者,有
3
种首选的
后续
治疗方案
:卡博替尼(
cabozantinib
,
1
类推荐);纳武单抗(
1
类推荐
);易普利姆玛(
ipilimumab
)
+
纳武单抗(
2A
类推荐)。
其他推荐但不是首选的治疗方案包括:
1
类
VEGF
受体(
VEGFR
)阿西替尼(
axitinib
)或乐伐替尼(
lenvatinib
)加
mTOR
抑制剂(
mTORI
)依维莫司(
everolimus
);
2A
类阿西替尼加派姆单抗(
pembrolizumab
)、依维莫司、和帕唑帕尼(
pazopanib
)或舒尼替尼(
sunitinib
);以及
3
类阿西替尼
+
阿维鲁单抗(
avelumab
)。此外,在某些情况下有用的治疗方法包括:
VEGFR
贝伐单抗(
bevacizumab
)或索拉非尼(
sorafenib
)、针对特定患者的大剂量白细胞介素
-2
,和西罗莫司脂化物(
temsirolimus
)(均为
2B
类)。
三期
METEOR
试验可以证明
卡博替尼
的疗效
,该
试验
评估了卡博替尼与依维莫司对晚期肾细胞癌患者总生存
期
(
OS
)的影响。
试验结果表明,卡博替尼组达到客观缓解的中位时间为
1.91
个月(范围为
1.6-11.0
),而依维莫司组为
2.14
个月(范围为
1.9-9.2
)。早期肿瘤缩小(
eTS
)超过
30%
的发生率对比,卡波沙丁尼组(
19.7%
的患者,
n=65
),而依维莫司(
4.9%
,
n=16
)。对于
eTS
超过
30%
的患者,卡博替尼组的患者未达到(
NR
)中位
OS
(
95%CI
,
23.7-NR
),而依维莫司组的患者则为
10.2
个月(
95%CI
,
3.9-
不可评估
[NE]
)(分层
HR
,
0.45
;
95%CI
,
0.21-0.95
;
P=.05
)。
三
期
CheckMate 025
试验表明,与依维莫司相比,纳武单抗治疗的晚期肾细胞癌患者具有更好的
OS
。
在至少
5
年的随访中,纳武单抗的缓解率和生存率均优于依维莫司。接受纳武单抗治疗的患者中位
OS
为
25.8
个月(
95%CI
,
22.2-29.8
),而接受依维莫司的患者的中位
OS
为
19.7
个月(
95%CI
,
17.6-22.1
)(
HR
,
0.73
;
95%CI
,
0.62-0.85
)。
治疗测序
也对
其他靶向
疗法
和免疫肿瘤学(
IO
)疗法进行了研究,包括在一线
ICI
后对二线
VEGF
疗法
进行测序。
一项回顾性试验研究了
mRCC
成人患者接受了不同类别的
IO
疗法后,接受不同的靶向疗法的疗效。干预措施是
VEGFR TKI
和
mTORI
。结果指标为治疗中断时间(
TTD
)、
OS
和
ORR
。
IO
治疗后,接受
VEGFR TKI
治疗组和接受
mTORI
治疗组的中位
TTD
分别为
6.1
个月(
95% CI
,
5.4-7.8
)和
2.8
个月(
95% CI
,
2.0-3.4
);
1
年
OS
分别为
65%
(
95% CI
,
58-72
)和
47%
(
95% CI
,
30-63
);
ORR
分别为
29.8%
(
n = 57
)和
3.6%
(
n = 1
)。
未来趋势和机遇
仍在继续研究mRCC的其他治疗方法,如下所述。
替沃扎尼
(
tivozanib
)
Tivozanib
是一种新型的
VEGFR
TKI
,已经被欧洲药物管理局批准用于成人肾细胞癌的一线治疗。
Tivozanib
的半衰期为
4
至
5
天,旨在优化
VEGFR
阻断,同时尽量减少脱靶效应。
3
期
TIVO-1
试验(
NCT01030783
)
评估
了
tivozanib
与索拉非尼在
mRCC
一线治疗中的疗效。
结果显示,
tivozanib
组与索拉非尼组的
PFS
分别为
11.9
个月和
9.1
个月(
HR, 0.797; 95% CI, 0.639-0.993; P = .04
)。索拉非尼组的
OS
更好,在接受
tivozanib
治疗的患者中,只有
13%
(
34/260
)接受了后续的靶向治疗,而索拉非尼组为
63%
(
162/257
)。另外,接受过索拉非尼治疗的患者对
tivozanib
仍有反应。
在
TIVO-3
试验的意向治疗(
ITT
)人群和其中
1
个试验亚组(使用过
ICI
和
VEGFR-TKI
)中,与索拉非尼相比,
tivozanib
显著降低
了
疾病
进展
的风险。
与先前报道一致,
tivozanib
的耐受性良好。
Tivozanib
组有
19
例(
11%
),索拉非尼组有
17
例(
10%
)发生了严重的治疗相关不良反应(
TRAE
)。
此外,
tivozanib
的实际结果也有报道。
Tivozanib
于
2017
年
8
月在欧洲获得批准。德国慕尼黑大学的回顾性分析显示,其
中位
PFS
为
14.9
个月(
95% CI, 5.1-24.8
)
。肿瘤缓解方面,部分缓解率
39.1%
,疾病稳定率
52.2%
,疾病进展率
8.7%
,中位治疗持续时间为
12.5
个月(范围
2.3-30.6
)。未出现新的安全信号。
乐伐替尼
+
派姆单抗
为探索
mRCC
可能的治疗方法,开展了
一项在
ICI
治疗后联合
使用
乐伐替尼
和
派姆单抗的
2
期
试验
。这项试验是一项多中心、非盲试验,研究对象是在
ICI
治疗期间或之后出现疾病进展的透明细胞
mRCC
患者。
12
周时(
n=91
)的
ORR
为
51%
(
95%CI
,
39.9-61.2
)。疾病控制率(完全缓解
+
部分缓解
+
稳定疾病;
n=91
)为
91%
(
95%CI
,
83.4-96.1
)。
中位
DOR
(
n=91
)为
9.9
个月(
95%CI
,
6.9-NE
)。中位显效时间(
TTR
;
n=91
)为
1.6
个月(范围
1.2-7.6
)。中位
PFS
(
n=103
)为
11.7
个月(
95%CI
,
9.5-NE
)。最常见的
TRAE
是疲劳(
49%
),腹泻(
44%
)和蛋白尿(
37%
)。
HIF
抑制:
MK-6482
缺氧是实体瘤的一个重要特征。肿瘤对缺氧的适应与侵袭性表型和不良预后有关。缺氧适应是由
HIF
介导的。
HIF
调节靶基因的表达,这些基因促进血管生成、糖酵解、转移、肿瘤生长和抗药性。
HIF-2
α转录因子是透明细胞
RCC
的一个重要致癌因子。
HIF-2
α路径使透明细胞
RCC
以多种方式增殖。
首创新药
MK-6482
是
HIF-2
α的小分子抑制剂,可阻断
HIF-2
α与
HIF-1
β的异源二聚作用。
在
MK-6482
的
1/2
期试验中,先前治疗过的晚期肾细胞癌患者(
n=55
)每天接受一次
120mg
MK-6482
治疗。试验主要终点是安全性,关键次要终点是
ORR
、
DOR
和
PFS
。最常见的
3
级
AE
是贫血(
26%
)和缺氧(
15%
)。无
4
级或
5
级药物相关
AE
。
ORR
为
24%
,中位
DOR
为
NR
,中位
PFS
为
11.0
个月。
此外,还对
MK-6482
进行了一项非盲
2
期试验,用于治疗具有致病种系
VHL
变异且未经全身抗肿瘤治疗的成人
VHL
相关透明细胞
RCC
(
n=61
)。
ORR
为
27.9%
(
95%CI
,
17.1-40.8
)。
DOR
为
NR
(范围
2.1-9.0
个月)。
TTR
为
5.5
个月(范围
2.7-14.0
)。中位
PFS
为
NR
;
12
个月
PFS
率为
98.3%
。最常见的
3
级
AE
为疲劳(
4.9%
)和贫血(
3.3%
)。
Sitravatinib
抑制受体酪氨酸激酶(
RTK
)对晚期透明细胞
RCC
具有直接的生物活性。
这个过程通过减少免疫抑制调节性
T
细胞、髓源性抑制细胞和
2
型肿瘤相关巨噬细胞来增强免疫疗法。
RTK
抑制剂
sitravatinib
是一种多激酶抑制剂,靶向
TAM
受体(
Tyro3
、
Axl
、
MerkTK
)、分裂家族受体(
VEGFR2
和
c-KIT
)和
c-Met
。
一项
1/2
期临床试验研究了
sitravatinib
联合纳武单抗治疗晚期透明细胞
RCC
患者,这些患者接受
2
次
VEGF
靶向治疗后持续疾病进展。结果显示,
中位
PFS
为
10.5
个月(
95%CI
,
7.6-13.5
)。
最常见的
TRAE
包括疲劳、腹泻、浮现手足综合征、高血压和脂肪酶升高。报告
1
例
5
级重症肌无力,与纳武单抗有关。
结论
靶向
疗法
和免疫
疗法
的发展有可能提高
mRCC
的治疗水平
,目前已经
提高了
mRCC
患者的生存率。
评估疗法安全性和有效性的临床试验正在进行,以进一步提高目前的护理标准。
在
3
期试验中,
t
ivozanib
已显示出良好的疗效
,对现有疗法无效的患者而言非常重要。临床试验中的其他药物和组合,相关数据即将出炉,也有可能进一步改变治疗版图。
参考文献:
https://www.onclive.com/view/updates-in-relapsed-refractory-metastatic-renal-cell-carcinoma
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