试验发现
在第47届EBMT年会上发表的关键的2期试验(NCT0222545)结果显示,在患有高危造血干细胞移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)的成年患者中,MASP-2抑制剂narsoplimab(OMS721)表现出高缓解率以及对实验室标记物和器官功能的显著改善,与亚组无关。
在所有接受narsoplimab治疗的患者中,缓解率为61%(n=17)(n=28;95%CI,40.6%-785%;P<0.0001)。在按照方案至少使用4次剂量的narsoplimab(n=23)治疗的患者中,缓解率为74%(n=17;95%CI,51.6%-89.8%;P<0.0001)。
此外,在所有患者人群中观察到narsoplimab的缓解(不考虑亚组),包括年龄(<65,58%;≥65,75%)、性别(男性,65%;女性,50%)、急性移植物抗宿主病(GVHD,63%;无GVHD,56%)、严重感染(是,63%;否,50%)、多器官TMA受累(是,64%;否,57%)、供体不匹配(是,60%;否,61%),并在第一次服用narsoplimab前2周内输血(是,56%,否,100%)。
此外,在不考虑基线血小板计数(≤20 x 109/L,60%;>20 x 109/L,61%)、肾功能异常(是,57%;否,71%)、肺功能异常(是,40%;否,65%)、神经功能异常(是,63%;否,58%)或胃肠功能异常(是,100%;否,59%)的情况下,患者都出现缓解。
内皮损伤综合征,如HSCT-TMA、GVHD、静脉闭塞性疾病/窦性阻塞综合征、毛细血管渗漏综合征、特发性肺炎综合征和弥漫性肺泡出血,是由预处理方案、免疫抑制剂、感染和同种异体反应引起的多种早期移植并发症的常见症状。
Narsoplimab是一种可抑制补体凝集素途径效应酶MASP-2的全人IgG4单克隆抗体。在HSCT-TMA中,narsoplimab阻断内皮损伤引起的凝集素通路激活。该药物还阻断MASP-2介导的激肽释放酶的凝血和激活。反之,narsoplimab使适应性免疫反应的抵抗感染的效应器功能完好。
试验研究
这项单组、开放性试验作为2期试验开始;然而,在FDA授予narsoplimab用于治疗HSCT-TMA患者的突破性疗法资格认定后,这项试验被转化为一项关键性试验。
试验方案规定,患者每周一次静脉注射4 mg/kg或370 mg narsoplimab,持续至少4周。
符合入选条件的患者必须年满18岁,且有持续性HSCT-TMA(血小板计数低于150000/µL),微血管病性溶血的证据,如存在分裂细胞,血清乳酸脱氢酶(LDH)高于正常上限,或结合珠蛋白低于正常下限,钙调神经磷酸酶抑制剂调整剂量或停用后至少2周出现肾功能异常。
同时存在GVHD、近期控制性感染、难治性基础疾病或复发以及多器官功能障碍的患者可入选试验。
筛查前3个月内接受依库珠单抗(eculizumab,Soliris)治疗或直接阳性Coombs检测,或入境时严重未控制感染的患者不能入选试验。
本试验的共同主要终点是基于缓解的疗效、安全性和耐受性。疗效被定义为改善血小板计数和LDH的TMA实验室标记物和临床状态,该指标包括血液、肾脏、肺、胃肠或神经系统指标中的任何预定义标准。次要终点包括100天生存率、总生存期(OS)和实验室标记基线的变化。
患者的中位年龄为48岁,大多数患者为男性(n=20;71.4%)。大多数患者有恶性基础疾病(n=27;96.4%)。
不良预后的危险因素包括GVHD(n=19;67.9%)、严重感染(n=24;85.7%)、肺功能异常(n=5;17.9%)、神经功能异常(n=16;57.1%)、多器官受累(n=14;50.0%)和肾功能异常(n=21;75.0%)。此外,93%的患者有多种不良预后的危险因素。
其他数据显示,在所有接受narsoplimab治疗的患者中,HSCT-TMA诊断后的100天生存率为68%(n=19)。在按方案治疗的患者中,100天生存率为83%(n=19)。最后,在出现缓解的患者中(n=17),100天生存率为94%(n=16)。
总体患者的中位OS为274天(95%CI,103不可估计[NE])。在接受治疗方案的人群中,中位OS为361天(95%CI,176-NE)。在出现缓解的人群中,中位OS为NE(95%CI,273-NE)。
在安全性方面,96.4%(n=27)的患者出现了任何不良反应(AE)。在接受narsoplimab治疗的至少15%的患者中观察到的最常见不良事件包括发热(n=10;35.7%)、腹泻(n=9;32.1%)、呕吐(n=9;32.1%)、恶心(n=7;25.0%)、中性粒细胞减少(n=7;25.0%)、疲劳(n=6;21.4%)、低钾血症(n=6;21.4%)和背痛(n=5;17.9%)。
值得注意的是,在核心研究期间,6名患者死于常见的不良事件HSCT,如中性粒细胞减少性败血症、败血症性休克、进行性急性髓细胞白血病、TMA和GVHD。
多个3期试验也正在评估narsoplimab在其他凝集素途径相关疾病和其他内皮损伤综合征中的应用,包括IgA肾病(NCT03608033)和非典型溶血性尿毒综合征(NCT03205995)。
参考文献:
https://www.onclive.com/view/narsoplimab-elicits-responses-across-high-risk-hsct-tma-subtypes
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