Adavosertib联合伊立替康治疗小儿神经母细胞瘤达到疗效终点

AACR 2021年会上公布的1/2期ADVL1312试验（NCT02095132）的数据显示，在神经母细胞瘤患儿队列中，adavosertib联合伊立替康（irinotecan）疗法达到了研究方案规定的疗效终点。

 

此外，adavosertib联合伊立替康也显示出有潜力使ATRX突变肿瘤患者获益，这一作用还需要进一步验证。

 

简介

 

费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的发表作者Kristina A. Cole博士在介绍数据时说：“为了寻找活性的早期信号，并获得关于2期推荐剂量毒性的更多信息，ADVL1312试验在3个儿科疾病特异性队列中进行了2期扩展。”

 

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤。神经母细胞瘤约占6-10%的儿童肿瘤，15%的儿童肿瘤死亡率。神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。

 

Adavosertib (AZD1775)是酪氨酸激酶WEE1的小分子抑制剂, Wee1激酶是G2-M细胞周期检查点的“守门人”，间接靶向p53突变，具有潜在的抗肿瘤活性。

 

试验情况

 

在本试验的扩展阶段分析的3个儿科队列包括神经母细胞瘤（n=20）、伴有中枢神经系统（CNS）胚胎肿瘤的髓母细胞瘤（n=10）和横纹肌肉瘤（n=10）。

 

总体而言，神经母细胞瘤队列中16名符合条件的患者中记录了3个客观缓解，符合方案规定的疗效终点。同时，伴CNS胚胎肿瘤的髓母细胞瘤队列有1例客观缓解，横纹肌肉瘤队列无缓解。

 

研究小组还试图确定与临床反应相关的因素，重点是ATRX染色质重塑基因。对12例ADVL1312肿瘤进行了评估。

 

3例达到客观缓解的患者中有2例的肿瘤中存在超亮端粒灶（UBTF）。9例达到临床缓解或疾病稳定的患者中有4例存在ATRX缺乏。

 

安全性

 

常见的3级或以上不良事件包括中性粒细胞减少（神经母细胞瘤队列中5例；髓母细胞瘤队列中4例；横纹肌肉瘤队列中3例）、淋巴细胞减少（分别为4例、2例和1例）和白细胞减少（2例、2例和0例）。

 

此外，ADVL1312的毒性特征显示，在第1周期或之后的最大耐受剂量下，没有剂量限制性毒性。尽管该联合用药的耐受性良好，研究小组指出，口服伊立替康并不可口。

 

试验细节

 

研究小组利用来自伊立替康的2期数据来补充ADVL1312扩展部分分析的该联合疗法的疗效终点。为了确定该疗法在神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤队列中的有效性，20名符合条件的患者中需要有3个客观缓解。此外，为确定该疗法在伴CNS胚胎肿瘤的髓母细胞瘤队列中的疗效，19名符合条件的患者需要有6名患者出现缓解。

 

Cole博士解释说：“这项试验的一些局限性与它是2期扩展有关。例如，无论患者是否完成了一个治疗周期，是否重新评估了其疾病，他们都有资格评估疗效。三分之一的患者因疾病稳定或好转而停止治疗。”

 

神经母细胞瘤队列患者的中位年龄为9岁（范围6-19岁），大多数患者为男性（65%）和白人（60%）。在髓母细胞瘤队列中，中位年龄为13.5岁（范围6-20岁），大多数患者为女性（60%）和白人（70%）。最后，横纹肌肉瘤队列的中位年龄为11岁（范围4-16岁），80%的患者为男性，90%的患者为白人。

 

总结

 

展望未来，Cole博士指出，由于该扩展试验的初步结果令人满意，adavosertib的儿科发展计划正在讨论中。

参考资料