在寻求镰状细胞病口服疗法方面正在取得进展。在临床前试验中，一种新药已显示出诱导血细胞产生胎儿血红蛋白的能力，其水平预计可预防镰状细胞病。相关研究人员在美国化学学会春季会议上介绍了他们的研究结果，他们表示，这种新的小分子药物可以配制成方便的每日口服剂量。镰状细胞病是一种遗传性血红蛋白分子功能紊乱疾患，当血红蛋白分子暴露在各种环境中,红细胞血红蛋白发生聚合，扭曲变形成镰状。这种变形允许红细胞从细胞间通过，导致下游组织营养受损。胎儿血红蛋白和成人血红蛋白有不同的结构。成人血红蛋白由两条α链和两条β链组成，而胎儿血红蛋白由两条α链和两条γ链组成。胎儿血红蛋白在出生后被成人血红蛋白替代，以发挥正常的携氧功能。Fulcrum Therapeutics公司将该新候选药物命名为FTX-6058，它是使用专有的小分子探针和CRISPR导向RNA文库开发的，用于筛选“一种疾病相关的细胞模型，使我们能够精确定位治疗靶点，”该公司药物化学负责人、高级主管Ivan V. Efremov博士说。尽管镰状细胞病患者携带导致成人血红蛋白缺陷的基因，但他们的骨髓中仍携带有可能产生胎儿血红蛋白的干细胞。Efremov博士表示，注定会成为成熟红细胞的骨髓干细胞内存在一种蛋白，FTX-6058可以附着在这种蛋白上，恢复其胎儿血红蛋白的表达。他解释说：“真正关键的是FTX-6058在所有红细胞中上调胎儿血红蛋白，这是一种全细胞分布。如果一些红细胞没有表达胎儿血红蛋白，它们仍然可能是镰状细胞并引起疾病症状。”该药物研发的灵感来自于镰状细胞基因的患者，他们也有导致胎儿血红蛋白产生的突变。胎儿血红蛋白的存在为镰状细胞病患者提供了显著的益处。胎儿血红蛋白表达水平在5%-10%左右时，死亡率降低。胎儿血红蛋白在10%-25%时，包括血管闭塞危象、急性胸部综合征和住院治疗在内的复发事件减少。当胎儿血红蛋白水平达到25%-30%左右时，就会恢复足够的红细胞功能，从而使这些患者变得无症状。FTX-6058通过与EED亚单位结合来抑制起始复合体（PRC2）的作用。PRC2作为组蛋白甲基转移酶控制基因表达。在细胞和小鼠模型中，抑制PRC2可引起显著的胎儿血红蛋白表达。其他此类抑制剂正在研究中，用于抑制癌症进展。Fulcrum Therapeutics的首席科学官Christopher Moxham博士说，在临床前试验中，对比了FTX-6058与羟基脲（hydroxyurea，1990年代获批的胎儿血红蛋白增强剂），结果表明，FTX-6058优于目前的治疗方法。该公司去年开始在健康成人志愿者中进行1期安全性试验，此前在人源性细胞分析系统和小鼠模型中对FTX-6058进行的临床前实验也显示出胎儿血红蛋白增加，达到了25%-30%的无症状阈值水平。研究人员计划在2021年底前启动2期临床试验，招募镰状细胞病患者。此外，该药物的进一步表征正在继续，利用基因组学和附加细胞分析系统来扩展FTX-6058作用方式的细节。该公司还希望探索在β-地中海贫血患者中使用FTX-6058，来补充他们减少的血红蛋白产量。Efremov博士表示，FTX-6058的药理学特征表明，该药有望作为一天一次的口服制剂使用。临床前药代动力学数据和“人体临床试验中正在产生的药代动力学支持其每天口服一次，这显然为患者提供了极大的便利。”参考资料
[1]https://www.mdedge.com/hematology-oncology/article/238801/anemia/unique-oral-drug-candidate-designed-overcome-sickle-cell?channel=39313
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