环境风险因素，如接触二手烟、氡、空气污染和石棉，或以前有过肺部疾病，可以解释某些无吸烟史的人群为何会患肺癌，但科学家仍不知道导致这类癌症的主要原因。一项对无吸烟史的肺癌患者进行的基因组分析发现，这些肿瘤大多数是由体内自然过程引起的突变积累引发的。这项研究是由国家癌症研究所[(NCI)，美国国立卫生研究院(NIH)的下属部门]的研究人员领导的一个国际小组进行的，首次描述了无吸烟史人群的三种肺癌分子亚型。 这些见解将有助于解开无吸烟史的人群患肺癌的奥秘，并可能指导更精确的临床治疗发展。该研究结果在2021年9月6日发表在《自然遗传学》杂志上。在这项大型的流行病学研究中，研究人员使用全基因组测序来描述肿瘤组织的基因组变化，并且匹配了232例从不吸烟者(主要是欧洲血统，他们被诊断为非小细胞肺癌)的正常组织。这些肿瘤包括189例腺癌(最常见的肺癌类型)，36例类癌和7例其他各种类型的肿瘤。这些患者尚未接受过癌症治疗。研究人员梳理了肿瘤基因组的突变特征，这些突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动造成的损伤(如DNA修复缺陷或氧化应激)或接触致癌物造成的损伤。突变特征就像肿瘤的活动档案，导致突变的积累，为癌症的发展提供线索。在这项研究中，研究人员发现，绝大多数从不吸烟者的肿瘤基因组具有与内源性过程(即发生在体内的自然过程)损伤相关的突变特征。该基因组分析还揭示了肺癌（从不吸烟者）的3种新亚型，研究人员根据“噪音”(即基因组变化的数量)的水平给这些肿瘤命名。占主导地位的“钢琴”亚型突变最少;它似乎与祖细胞（祖细胞参与新细胞的生成）的激活有关。这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。“mezzo-forte”亚型具有特定的染色体变化以及生长因子受体基因（EGFR）突变，EGFR在肺癌中经常发生改变，并表现出更快的肿瘤生长。“forte”亚型表现出全基因组加倍的特点，这是肺癌（吸烟者）中常见的基因组变化。这种亚型的肿瘤生长也很快。NCI 癌症流行病学和遗传学部门主任 Stephen J. Chanock 博士指出：“我们希望这种对基因组肿瘤特征的侦探式调查能够为更多癌症类型开辟新的探索途径。”
