聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）应于铂敏感复发性（PSR）卵巢癌（OC）患者维持治疗，得到众多指南推荐。但是，PARPi奥拉帕利缺乏亚洲人群的数据。2022年2月，华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁院士团队牵头发表在《Clin Cancer Res》的III期研究（L-MOCA），填补了这一空白，获益超出预料。
任何分期的卵巢癌患者，多数（80%）对铂化疗（一线治疗）应答，但多数患者最终会复发。对于PSR晚期患者，化疗有效性有限，预后差。一种巩固和延长肿瘤应答的替代方法是，有效且耐受性良好的口服抗肿瘤药；聚（ADP-核糖）PARPi是一类靶向同源重组修复（HRR）缺陷细胞的抗肿瘤药物，其通过抑制DNA修复通路，诱导凋亡，导致细胞死亡。
奥拉帕利是一种有效的口服PARPi，靶向PARP-1、-2和-3，针对同源重组缺陷（HRD）细胞（包括BRCA1/2突变）发挥抗肿瘤作用。
既往的临床研究已证明，PARPi对PSR卵巢癌患者有效。一项随机对照研究的荟萃分析显示，PARPi维持治疗PSR卵巢癌患者，BRCA突变（BRCAm）、体细胞BRCAm（sBRCAm）、HRD或野生型患者的进展风险分别降低74%、76%、66%和51%。
由于II期研究Study19观察到疗效很好，奥拉帕利成为欧洲药物管理局（EMA）（2014年）批准的首个治疗PSR疾病的PARPi。在该研究中，奥拉帕利治疗的患者进展或死亡风险降低65%。
基于Study19以及III期研究SOLO2的结果，随后获得美国食品和药物管理局（FDA）（2017年）的批准。SOLO2研究证实，奥拉帕利单药维持治疗，在BRCA1/2突变PSR卵巢癌患者中可产生获益。在SOLO2中，随机接受奥拉帕利的患者的中位无进展生存期（mPFS）为19.1个月（95% CI 16.3～25.7），而安慰剂组为5.5个月（95%CI 5.2～5.8）。此外，奥拉帕利安全性可耐受。
在Study19中，安慰剂组的mPFS为4.8个月，而在III期研究NOVA（在有/无gBRCAm的患者中考察尼拉帕尼vs安慰剂），在gBRCAm队列中，安慰剂组的mPFS为5.5个月，非gBRCAm队列为3.9个月。这些结果共同证明了安慰剂治疗的PSR卵巢癌患者结局较差。在中国患者中，对尼拉帕尼和氟唑帕利的后续研究与全球研究的结果一致（安慰剂组的mPFS：5.4～5.5个月）。
发表在《Clin Cancer Res》的该研究，是第一项在亚洲PSR卵巢癌患者中评估奥拉帕利疗效和耐受性的研究。
考虑到既往研究中安慰剂效应有限，奥拉帕利有显著临床获益，以及中国对奥拉帕利的快速批准，该III期研究设计为开放标签、单臂研究。
从中国和马来西亚的全国性临床中心纳入高级别上皮性PSR卵巢癌患者。患者口服奥拉帕利（300 mg），每日两次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要终点为中位PFS（mPFS）。当数据达到60%成熟度时，使用Kaplan-Meier方法对PFS进行初步分析。
2018年～2020年，纳入225名患者，224名患者接受奥拉帕利治疗；其中91.5%的患者来自中国。35.7%的患者接受三线及以上化疗，35.3%的患者对最后线铂化疗实现完全缓解，41.1%的患者无铂间隔≤12个月。
在主要数据截止日期（2020年12月25日），总体mPFS为16.1个月；BRCA突变亚组和BRCA野生型亚组的mPFS分别为21.2个月和11.0个月。
99.1%的患者发生不良事件（≥3级：48.7%）；9.4%的患者因治疗相关不良事件停止治疗。
总之，在亚洲PSR卵巢癌患者中，无论BRCA状态如何，奥拉帕利维持治疗高度有效且耐受性良好。该研究强调了奥拉帕利在亚洲人群中有效。
在该项开放标签、单臂、III期研究中，亚洲的PSR卵巢癌患者（91.5%为中国人）奥拉帕利单药治疗，根据研究者对主要终点的评估，PFS的持续时间颇振奋人心（总mPFS 16.1个月；95%CI 13.3～18.3）。此外，该患者群体口服奥拉帕利单药治疗耐受性良好。
在Study19研究中，随机接受奥拉帕利治疗的PSR卵巢癌（有/无gBRCAm）患者，总mPFS为8.4个月。值得注意的是，Study19中使用的是奥拉帕利胶囊，研究者推测这一差异可能部分解释这两项研究观察到差异，但当前还没有直接比较奥拉帕利剂型的数据。未来的研究应探究奥拉帕利剂型在患者结局中的作用，以便更好地解释这些临床数据。
研究者还注意到，与Study19相比，L-MOCA中携带生殖系BRCA2突变的患者比例更高（分别为12.5%和4.4%）。虽然缺乏PSR卵巢癌人群的证据，但SOLO1研究的子分析表明，与BRCA1患者相比，BRCA2患者PARPi敏感性增加。与Study19相比，L-MOCA中BRCA2患者比例较高的原因，可能是亚洲患者中BRCA2的比例较高；然而，L-MOCA中的生殖系BRCA2突变率并未超过国际性研究NOVA（37.0%）和SOLO2（29.6%）。
在NORA研究中（中国PSR患者，2个前线治疗，有/无gBRCAm），尼拉帕尼组的总体mPFS为18.3个月，在III期研究FZOCUS-2的中期分析中，随机接受氟唑帕利的中国PSR卵巢癌患者（有/无gBRCAm）的mPFS为12.9个月。需要进行头对头研究，直接比较不同PARPi在总体和不同患者亚群中的疗效。
该研究的基线人口统计学和临床特征表明，该研究人群在很大程度上代表了临床实践中看到的PSR卵巢癌人群。
根据某些基线特征对mPFS进行亚组分析，以更好地了解该人群的生存预测因素，尤其是预后不良的人群。结果发现：首先，既往铂类化疗后获得CR的患者，其mPFS比那些最佳应答为PR的患者更长；其次，研究登记之前接受二线治疗的患者，似乎比接受过三线治疗的患者有更长的mPFS（18.0个月vs 8.8个月）；最后，无铂时间间隔可能是患者选择和判断预后的重要因素。
总之，这些数据强化了全球证据，对在亚洲的临床实践中用奥拉帕利治疗PSR卵巢癌，给予了有力支持。
（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Clin Cancer Res. 2022 Feb 7;clincanres.3023.2021.
Olaparib Maintenance Monotherapy in Asian Patients with Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer: Phase III Trial (L-MOCA)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35131903/
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