当前,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现,改变了不少类型晚期癌症的治疗格局。对于预后不佳的晚期胃癌及胃食管结合部癌,免疫检查点抑制剂也被寄予厚望。可是,目前临床研究结果不一,还有待于高质量循证研究的开展。对此,近日发表在《Critical Reviews in Oncology/Hematology》的一项系统评价和荟萃分析再次进行了求证。
胃癌和胃食管结合部癌(GEJC)是全球第五大常见恶性肿瘤。一方面,几十年来胃癌的发病率一直在下降;另一方面,这些患者的整体预后仍然较差,HER2阴性GC患者的中位总生存期(OS)仅为8~12个月,HER2阳性患者的中位OS也只有13个月,这些患者可以从一线(1L)靶向治疗中获益。
过去几年,使用ICIs进行免疫治疗,如抗程序性死亡-1(PD-1)、抗程序性死亡配体1(PD-L1)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA4)单克隆抗体(mAbs),极大改善了晚期癌症患者的临床结局,特别是某些类型肿瘤,如黑色素瘤和肺癌。
然而,ICIs用于胃癌患者的研究结果,相互矛盾。G/GEJCs的分子学分析显示,胃部肿瘤中,PD-L1和PD-L2基因扩增和高微卫星不稳定性(MSI-H),同时免疫组化评估检测到PD-L1过度表达比例一致。综上所述,这些观察性结果,似乎为ICIs作为一种新的治疗策略,提供了强有力理论支持。然而,尽管经分子学选择的胃癌患者(即表现出MSI-H状态的胃肿瘤)的研究结果,与肿瘤类型不同但分子图谱相同的结果一致,但未经选择/选择不充分患者组的结果明显不尽如人意。
在II期研究KEYNOTE-059的队列1中,在未经选择的人群中,帕博利珠单抗(显示出抗肿瘤活性(总应答率[ORR]11.6%,其中2.3%患者完全缓解[CR])。亚组分析显示,事实上,综合阳性评分(CPS)1或以上患者的ORR,优于PD-L1 CPS阴性患者(15.5% vs 6.4%)。
在KEYNOTE-059研究中,帕博利珠单抗三线治疗的患者中,PD-L1阳性肿瘤患者ORR为22.7%,而PD-L1阴性者ORR为8.6%。这些观察结果促使美国食品和药物管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗仅用于PD-L1 CPS≥1的复发性局部晚期或转移性G/GEJC患者,这些患者须既往二线或较后线数治疗期间或治疗后出现疾病进展。
这一领域的另外一个全人源化IgG4抗PD-1单抗是纳武单抗。随机、双盲、安慰剂对照、III期研究ATTRACTION 2显示,无论PD-L1表达如何,对于化疗难治性G/GEJC患者,与安慰剂相比,纳武单抗的OS显著更优,日本已批准其为这类患者的标准治疗。然而,由于研究人群(仅限于亚洲患者)和对照组(非活性治疗组)存在局限性,该研究结果无法完全转化到临床实践中。来自III期随机研究的进一步数据也很难解释。
与化疗(CT)相比,阿维鲁单抗(一种人源化抗PD-L1的IgG1 mAbs)三线治疗未能显示出OS优势(HR,1.1;95%CI,0.9~1.4;P=0.81)。JAVELIN Gastric 300研究结果同样令人失望。KEYNOTE-061研究中,对于PD-L1 CPS≥1的患者,与紫杉醇相比,帕博利珠单抗二线治疗未能改善OS(HR,0.82;95%CI,0.66~1.03;P=0.0421)。另一方面,在KEYNOTE-062研究中,对于PD-L1 CPS≥1的患者,帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+CT一线治疗的OS(仅帕博利珠单抗:HR,0.91;95%CI,0.74~1.10;帕博利珠单抗+CT:HR,0.85;95%CI,0.70~1.03;P=0.05)和无进展生存期(PFS),并不优于标准CT。Wainberg等人(2022年)随访25个月后,疗效结果一致。在III期研究KEYNOTE 590中,也考察了帕博利珠单抗+CT vs CT一线治疗晚期食管癌、鳞状细胞癌和腺癌患者的疗效。研究数据显示,联合治疗组的OS(HR 0.73,P<0.001)和PFS(HR 0.65,P<0.001)均更优(Sun等,2021),在随访12个月后,也得以证实(Metges等,2022)。正在进行的KEYNOTE-858研究,也将考察博利珠单抗+CT一线治疗的作用(NCT03675737)。
在Checkmate 649研究中,对于既往未经治局部晚期或转移性G/GEJ和食管癌患者,无论PD-L1 CPS如何,随访至少12个月后,与CT相比,纳武单抗+CT的OS和PFS更优(OS-HR,0.79;95%CI,0.71~0.89;PFS-HR 0.79;95%CI,0.70~0.89);对于PD-L1 CPS≥5的患者结果更优(OS HR,0.70;95%CI,0.61~0.81;PFS-HR,0.70;95%CI,0.60~0.81)。在所有随机患者和关键亚组患者中,PDL1 CPS为5、10及以上亚组患者中,24个月随访后,OS的这些获益也得到了证实。
然而,在ATTRACTION 4研究中,纳武单抗联合CT的PFS优势虽具统计学意义(HR 0.68;98.51%CI,0.51~0.90;p=0.0007),但OS并非如此(HR 0.90;95%CI,0.75~1.08;p=0.257)。
最后,ORIENT-16研究的中期分析显示,在所有患者(OS HR 0.766;95%CI,0.626~0.936;P=0.0090;PFS HR 0.636;95%CI,0.525~0.771;P<0.0001)和CPS≥5的患者(OS HR 0.660;95%CI,0.505~0.864;P=0.0023;PFS HR 0.628;95%CI,0.489~0.805;P=0.0002)中,另一种抗PD-1药物信迪利单抗+CT vs单独CT作为一线治疗的OS和PFS均显著改善。
综上,全球范围内现有的临床研究的结果仍存在争议,因此无法就免疫疗法在GC患者中的效果得出明确结论。事实上,临床和生物学选择、可能的联合用药、首选的治疗线次和实际生存获益,这些问题目前仍有待解决。
发表在《Critical Reviews in Oncology/Hematology》的该项研究,旨在阐明目前免疫治疗用于晚期G/GEJ癌症患者的认识。
采用荟萃分析的方法,评价ICIs对G/GEJ癌症未经选择人群、CPS≥1、CPS≥10患者的疗效。
在未经选择人群中,与未使用ICIs患者相比,ICIs组患者的死亡风险和进展风险分别降低21%(P<0.00001)和29%(P<0.00001);在CPS≥1和CPS≥10人群中,ICIs组患者的死亡风险分别降低19%(P=0.001)和33%(P<0.00001),进展风险分别降低23%(P<0.00001)和43%(P<0.00001)。
该项荟萃分析的OS和PFS数据表明,无论CPS状态如何,都支持ICIs联合标准一线化疗用于G/GEJ癌症患者。
该项系统评价和荟萃分析支持ICIs联合标准一线化疗用于EC和G/CEJC,这些数据基于OS和PFS的获益,无论CPS状态。
更值得注意的是,该项研究结果显示,对于PD-L1 CPS≥10亚组,在降低死亡率和进展风险方面,ICIs联合标准一线化疗更有优势。因此,当被在Checkmate 649研究人群分析排除老人MSI-H肿瘤患者时,CPS评估可能不一定是选择理想人群的主要标准。在这些人群中,只需考虑降低死亡风险这一参数的能力,对于这部分人群,该方案应被推荐作为一线标准治疗。
总之,晚期胃癌和胃食管结合部癌仍然是一种预后不良的疾病。对于这类患者,免疫检查点抑制剂一线治疗可能是一种有吸引力的策略。
(选题审校:王冠儒 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
参考资料:
Critical Reviews in Oncology/Hematology,Volume 173, May 2022, 103674
The role of immune checkpoint inhibitors in the treatment sequence of advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized trials
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1040842822000981
联系客服