当前，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，改变了不少类型晚期癌症的治疗格局。对于预后不佳的晚期胃癌及胃食管结合部癌，免疫检查点抑制剂也被寄予厚望。可是，目前临床研究结果不一，还有待于高质量循证研究的开展。对此，近日发表在《Critical Reviews in Oncology/Hematology》的一项系统评价和荟萃分析再次进行了求证。
胃癌和胃食管结合部癌（GEJC）是全球第五大常见恶性肿瘤。一方面，几十年来胃癌的发病率一直在下降；另一方面，这些患者的整体预后仍然较差，HER2阴性GC患者的中位总生存期（OS）仅为8～12个月，HER2阳性患者的中位OS也只有13个月，这些患者可以从一线（1L）靶向治疗中获益。
过去几年，使用ICIs进行免疫治疗，如抗程序性死亡-1（PD-1）、抗程序性死亡配体1（PD-L1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA4）单克隆抗体（mAbs），极大改善了晚期癌症患者的临床结局，特别是某些类型肿瘤，如黑色素瘤和肺癌。
然而，ICIs用于胃癌患者的研究结果，相互矛盾。G/GEJCs的分子学分析显示，胃部肿瘤中，PD-L1和PD-L2基因扩增和高微卫星不稳定性（MSI-H），同时免疫组化评估检测到PD-L1过度表达比例一致。综上所述，这些观察性结果，似乎为ICIs作为一种新的治疗策略，提供了强有力理论支持。然而，尽管经分子学选择的胃癌患者（即表现出MSI-H状态的胃肿瘤）的研究结果，与肿瘤类型不同但分子图谱相同的结果一致，但未经选择/选择不充分患者组的结果明显不尽如人意。
在II期研究KEYNOTE-059的队列1中，在未经选择的人群中，帕博利珠单抗（显示出抗肿瘤活性（总应答率[ORR]11.6%，其中2.3%患者完全缓解[CR]）。亚组分析显示，事实上，综合阳性评分（CPS）1或以上患者的ORR，优于PD-L1 CPS阴性患者（15.5% vs 6.4%）。
在KEYNOTE-059研究中，帕博利珠单抗三线治疗的患者中，PD-L1阳性肿瘤患者ORR为22.7%，而PD-L1阴性者ORR为8.6%。这些观察结果促使美国食品和药物管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗仅用于PD-L1 CPS≥1的复发性局部晚期或转移性G/GEJC患者，这些患者须既往二线或较后线数治疗期间或治疗后出现疾病进展。
这一领域的另外一个全人源化IgG4抗PD-1单抗是纳武单抗。随机、双盲、安慰剂对照、III期研究ATTRACTION 2显示，无论PD-L1表达如何，对于化疗难治性G/GEJC患者，与安慰剂相比，纳武单抗的OS显著更优，日本已批准其为这类患者的标准治疗。然而，由于研究人群（仅限于亚洲患者）和对照组（非活性治疗组）存在局限性，该研究结果无法完全转化到临床实践中。来自III期随机研究的进一步数据也很难解释。
与化疗（CT）相比，阿维鲁单抗（一种人源化抗PD-L1的IgG1 mAbs）三线治疗未能显示出OS优势（HR，1.1；95%CI，0.9～1.4；P=0.81）。JAVELIN Gastric 300研究结果同样令人失望。KEYNOTE-061研究中，对于PD-L1 CPS≥1的患者，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗二线治疗未能改善OS（HR，0.82；95%CI，0.66～1.03；P=0.0421）。另一方面，在KEYNOTE-062研究中，对于PD-L1 CPS≥1的患者，帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+CT一线治疗的OS（仅帕博利珠单抗：HR，0.91；95%CI，0.74～1.10；帕博利珠单抗+CT：HR，0.85；95%CI，0.70～1.03；P=0.05）和无进展生存期（PFS），并不优于标准CT。Wainberg等人（2022年）随访25个月后，疗效结果一致。在III期研究KEYNOTE 590中，也考察了帕博利珠单抗+CT vs CT一线治疗晚期食管癌、鳞状细胞癌和腺癌患者的疗效。研究数据显示，联合治疗组的OS（HR 0.73，P＜0.001）和PFS（HR 0.65，P＜0.001）均更优（Sun等，2021），在随访12个月后，也得以证实（Metges等，2022）。正在进行的KEYNOTE-858研究，也将考察博利珠单抗+CT一线治疗的作用（NCT03675737）。
在Checkmate 649研究中，对于既往未经治局部晚期或转移性G/GEJ和食管癌患者，无论PD-L1 CPS如何，随访至少12个月后，与CT相比，纳武单抗+CT的OS和PFS更优（OS-HR，0.79；95%CI，0.71～0.89；PFS-HR 0.79；95%CI，0.70～0.89）；对于PD-L1 CPS≥5的患者结果更优（OS HR，0.70；95%CI，0.61～0.81；PFS-HR，0.70；95%CI，0.60～0.81）。在所有随机患者和关键亚组患者中，PDL1 CPS为5、10及以上亚组患者中，24个月随访后，OS的这些获益也得到了证实。
然而，在ATTRACTION 4研究中，纳武单抗联合CT的PFS优势虽具统计学意义（HR 0.68；98.51%CI，0.51～0.90；p=0.0007），但OS并非如此（HR 0.90；95%CI，0.75～1.08；p=0.257）。
最后，ORIENT-16研究的中期分析显示，在所有患者（OS HR 0.766；95%CI，0.626～0.936；P=0.0090；PFS HR 0.636；95%CI，0.525～0.771；P＜0.0001）和CPS≥5的患者（OS HR 0.660；95%CI，0.505～0.864；P=0.0023；PFS HR 0.628；95%CI，0.489～0.805；P=0.0002）中，另一种抗PD-1药物信迪利单抗+CT vs单独CT作为一线治疗的OS和PFS均显著改善。
综上，全球范围内现有的临床研究的结果仍存在争议，因此无法就免疫疗法在GC患者中的效果得出明确结论。事实上，临床和生物学选择、可能的联合用药、首选的治疗线次和实际生存获益，这些问题目前仍有待解决。
发表在《Critical Reviews in Oncology/Hematology》的该项研究，旨在阐明目前免疫治疗用于晚期G/GEJ癌症患者的认识。
采用荟萃分析的方法，评价ICIs对G/GEJ癌症未经选择人群、CPS≥1、CPS≥10患者的疗效。
在未经选择人群中，与未使用ICIs患者相比，ICIs组患者的死亡风险和进展风险分别降低21%（P＜0.00001）和29%（P＜0.00001）；在CPS≥1和CPS≥10人群中，ICIs组患者的死亡风险分别降低19%（P=0.001）和33%（P＜0.00001），进展风险分别降低23%（P＜0.00001）和43%（P＜0.00001）。
该项荟萃分析的OS和PFS数据表明，无论CPS状态如何，都支持ICIs联合标准一线化疗用于G/GEJ癌症患者。
该项系统评价和荟萃分析支持ICIs联合标准一线化疗用于EC和G/CEJC，这些数据基于OS和PFS的获益，无论CPS状态。
更值得注意的是，该项研究结果显示，对于PD-L1 CPS≥10亚组，在降低死亡率和进展风险方面，ICIs联合标准一线化疗更有优势。因此，当被在Checkmate 649研究人群分析排除老人MSI-H肿瘤患者时，CPS评估可能不一定是选择理想人群的主要标准。在这些人群中，只需考虑降低死亡风险这一参数的能力，对于这部分人群，该方案应被推荐作为一线标准治疗。
总之，晚期胃癌和胃食管结合部癌仍然是一种预后不良的疾病。对于这类患者，免疫检查点抑制剂一线治疗可能是一种有吸引力的策略。
（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Critical Reviews in Oncology/Hematology,Volume 173, May 2022, 103674
The role of immune checkpoint inhibitors in the treatment sequence of advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized trials
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1040842822000981
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