现实生活中，“甜食动物”比比皆是。鉴于众多研究揭发添加糖“罪大恶极”，因此食品制造商转变思路，人工甜味剂也就应运而生。不过，人工甜味剂就真的无可指摘吗？
2022年3月，法国学者发表在《PLoS Med》的一项队列研究揭示，人工甜味剂与癌症风险增加相关。
鉴于摄入过量糖有害健康（例如体重增加、心脏代谢紊乱、龋齿），世卫组织（WHO）建议将糖的每日消耗量限制在能量摄入的10%以下。然而，随着全球人民对甜食的喜爱日趋广泛，食品行业开始使用人工甜味剂作为替代品，以减少添加糖量和相应卡路里，同时保持甜度。此外，为了改善口感，一些传统上不添加糖的食品，食品制造商也添加了人工甜味剂（如调味薯片）。
高强度甜味剂（人工甜味剂）是一种甜味程度高但能量低的食品添加剂。在法国市场上，著名的人工甜味剂阿斯巴甜（E951），出现在近1400种食品中；在全球，出现在6000多种食品中。其能量值类似于糖（4kcal/g），但甜度是糖的200倍，这意味着获得同等的甜味，用量比真正用糖要少得多。
其他人工甜味剂甚至是无热量，例如安赛蜜（E950）和三氯蔗糖（E955），它们的甜度分别为蔗糖的200倍和600倍。
部分国家卫生部门既往的评估得出如下结论，在既定的可接受每日摄入量（ADI）下，摄入低热量和无热量甜味剂，没有足够的证据表明有风险。然而，最近的流行病学研究和实验性研究结果相互矛盾，重新引发了这些添加剂是否安全的辩论。在此背景下，包括欧洲食品安全局（EFSA）在内的一些卫生部门，目前正在重新评估人工甜味剂。
事实上，虽然一些流行病学研究不支持人工甜味剂影响各种健康结局（例如，体重减轻或增加、血糖控制、心血管/肾脏疾病），但其他研究表明，其与肥胖、高血压、代谢综合征、2型糖尿病和心血管事件发病率升高相关。特别是，一些实验性研究表明它们具有致癌性，但缺乏强有力的流行病学证据。
发表在《PLoS Med》的该研究，考察了人工甜味剂摄入（所有膳食来源的总摄入量，以及最常食用的阿斯巴甜[E951]、安赛蜜[E950]和三氯蔗糖[E955]）与癌症风险（总体和按部位）的相关性。
总体而言，纳入了法国人口队列NutriNet-Santé（2009～2021）的102865名成人（中位随访时间=7.8年）。
通过反复24小时饮食记录（包括工业产品的品牌名称），获得饮食摄入和甜味剂消耗量。
通过Cox比例风险模型评估甜味剂与癌症发病率的相关性，并对年龄、性别、教育程度、体力活动、吸烟、体重指数（BMI）、身高、随访期间体重增加、糖尿病、癌症家族史、24小时饮食记录数以及基线时能量、酒精、钠、饱和脂肪酸、纤维、糖、水果和蔬菜全谷物食品和乳制品的摄入量进行调整。
与非摄入者相比，总人工甜味剂摄入量较高者（即，高于摄入者的中位暴露）总体癌症风险较高（n=3358例，风险比[HR]=1.13[95%CI 1.03～1.25]，P趋势=0.002）。特别是，阿斯巴甜（HR=1.15[95%CI 1.03～1.28]，P=0.002）和安赛蜜（HR=1.13[95%CI 1.01～1.26]，P=0.007）与癌症风险增加相关。
乳腺癌（阿斯巴甜，n=979例，HR=1.22[95%CI 1.01～1.48]，P=0.036）和肥胖相关癌症（总人工甜味剂，n=2023例，HR=1.13[95%CI 1.00～1.28]，P=0.036，阿斯巴甜，HR=1.15[95%CI 1.01～1.32]，P=0.026）的风险较高。
该研究的局限性包括潜在选择偏倚、残余混淆和反向因果关系。
总之，在该项大型队列研究中，全球许多食品和饮料中都在使用的人工甜味剂（尤其是阿斯巴甜和安赛蜜）与癌症风险增加相关。
据研究者所知，既往无队列研究直接考察人工甜味剂摄入本身（区分整个饮食中不同类型甜味剂）与癌症风险的相关性。不过，一些研究使用了替代物。在NIH-AARP饮食和健康研究队列中，评估了人工甜饮料（ASB）中阿斯巴甜摄入量的影响，未发现与血液系统肿瘤和脑癌相关。
在2个大型美国队列（护士健康研究和卫生专业人员随访研究）和癌症预防研究II（CPS-II）营养队列中，还额外考虑了参与者自己添加的甜味剂的摄入量。这些研究的结果相互矛盾；McCullough等在CPS-II队列中发现与非霍奇金淋巴瘤无关。相反，Schernhammer等根据调整了各种额外饮食因素的模型，发现男性参与者患非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤风险增加。
其他研究没有考察人工甜味剂，而是以毫升或每日食用量为单位考察了全部人工甜饮料。最近对不同地区的甜味饮料与癌症风险进行的系统评价和荟萃分析强调，除胰腺癌外（两者存在正向但不显著的相关性），缺乏关于人工甜饮料和癌症风险的研究。
同样，既往对NutriNet-Santé队列的分析未发现ASB与癌症风险的相关性，这表明ASB的测量指标可能不足以准确描述人工甜味剂在总体饮食中暴露的特征。然而，最近墨尔本协作队列研究对ASB进行考察后发现，ASB与肥胖无关癌症正相关，而非肥胖相关癌症。
通过ASB评估甜味剂摄入量可能不够充分，因为许多其他食物也是人工甜味剂的载体（例如早餐谷物、酸奶、冰淇淋）。一些病例对照研究分析了人工甜味剂或ASB与不同部位癌症的相关性，最近进行了荟萃分析。尽管这些研究带来了有趣的证据，但这种类型设计具有潜在的强烈反向因果偏倚，限制了这些研究的可解释性。因此，在可行的情况下，应该进行大规模的前瞻性研究。
几项随机对照研究考察了人工甜味剂对健康参数的影响，如体重、BMI、血糖控制和饮食行为。但据研究者所知，这些研究未将癌症视为主要或次要结局。既往一项研究表明，在该队列中，糖摄入也与总体癌症（四分位4 vs四分位1的HR=1.17[95%CI 1.00～1.37]，P=0.02）和乳腺癌（四分位4 vs四分位1的HR=1.51[95%CI 1.14～2.00]，P=0.001）增加相关。
当前研究中，未发现“人工甜味剂消耗量较高和糖摄入量低于官方建议界值”与“无人工甜味剂消耗和糖摄入量超过建议界值”的差异，这表明人工甜味剂和糖摄入过量可能与癌症风险同等相关。
一方面，肥胖是许多癌症公认的风险因素；另一方面，虽然目前尚不清楚，但有人提出人工甜味剂摄入与体重增加具有相关性。因此，该研究考察了人工甜味剂摄入与肥胖相关癌症风险的相关性。该研究观察到正相关性，表明这种相关性部分可能由超重相关的代谢紊乱所驱动。然而，该研究中观察到的人工甜味剂摄入与癌症风险的相关性，并不能完全用体重增加相关机制来解释，因为模型调整了基线BMI和随访期间的体重增加。还可能涉及其他机制。
该研究结果不支持将人工甜味剂作为食品或饮料中糖的安全替代品，并提供了重要和新颖的信息，来解决关于其潜在有害健康的争议。这些结果与EFSA和全球其他机构正在进行的对人工甜味剂的重新深入评估尤其相关。
（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
PLoS Med. 2022 Mar 24;19(3):e1003950.
Artificial sweeteners and cancer risk: Results from the NutriNet-Santé population-based cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35324894/
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