肝脏是脂类合成、储存和再分配的处所,因此脂类的变化也是肝脏是否安好的晴雨表,例如高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是肝硬化患者预后的指标。然而,HDL-C确切的临界值尚未完全阐明。2022年7月,发表在《J Clin Lipidol》的一项分析显示,HDL-C<0.4mmol/L或是可靠的临界值,可对180天死亡高风险的肝硬化患者进一步分层。
有人认为,对于晚期慢性肝病,常见血脂异常这一生化指标异常。值得注意的是,肝脏是代谢稳态的基石,负责脂类的合成、储存和再分配。无论病因为何,肝细胞受损都能持续引发炎症反应,并导致后续肝星状细胞(HSCs)的激活和转分化。
肝星状细胞持续激活,最终导致肝脏结构改变、功能丧失和肝硬化,这些又在一定程度上受到脂质代谢失衡的影响。一方面,脂质代谢失衡通过增强炎症反应和活性氧(ROS)生成来促进纤维化过程。上述涉及脂肪毒性的易感性(即脂类过氧化及其有害产物),为进展为肝硬化的病理途径的“帮凶”。另一方面,越来越多的证据表明,低胆固醇血症可能与肝硬化严重程度一致,并在多种肝脏疾病中显示出预测价值。
最近,Tried等人发现,在急性代偿肝硬化终末期肝病模型(MELD)中,HDL-C对90天死亡率有相似的诊断准确性。进一步分析显示,HDL-C<17 mg/dL(0.44 mmol/L)预示着短期生存率较低。同样,另一项研究利用受试者工作特征曲线(ROC)和多元回归分析表明,对于HBV相关失代偿性肝硬化患者,基线HDL-C≤0.53 mmol/L是30天死亡率的独立危险因素。在肝硬化情况下,血清HDL-C低下与不良结局的相关性,可能归因于其抑制炎症活动作用的受损。
虽然以前的研究很有代表性,但一些缺点也不容忽视,如:可能由于研究人群和诊断标准不同,血清HDL-C水平的截止值不一致;由于回顾性研究的固有特点,可能存在选择偏倚。
发表在《J Clin Lipidol》该研究,目的是基于时间事件分析,阐明肝硬化患者短期死亡率相关HDL-C的最佳临界值,并通过倾向评分匹配(PSM)分析验证这一相关性。
共纳入238例失代偿性肝硬化患者。通过X-tile程序初步确定HDL-C的最佳临界值。通过多元Cox回归分析确定180天死亡率的独立危险因素。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线。通过1:2比例的PSM,来减少选择偏倚和潜在混杂。
X-tile显示,HDL<0.4mmol/L(<16mg/dL)的生存率差异最为显著。
在整个队列和PSM中,循环HDL<0.4mmol/L都是独立危险因素(HR 2.696,95% CI 1.082~6.791,P=0.033;HR 2.735,95% CI 1.027~7.734,P=0.048)。
此外,与单独的Child-Pugh分级或终末期肝病模型相比,HDL-C结合传统评分系统 (MELD)与不良预后相关的AUCs更高(0.78 vs 0.66;0.74 vs 0.54,二者的P<0.05)。
因此,HDL-C<0.4mmol/L或可作为一个现成的、可靠的临界值,用于对180天死亡高风险肝硬化患者进行分层。将HDL-C与Child-Pugh分类或MELD结合,有可能提供实质性的临床相关性,而未额外增加经济成本。
新出现的证据表明,HDL-C可作为各种肝脏疾病患者死亡的独立危险因素。然而,由于组间的临床和实验室参数不平衡,结果不同,以往的研究仅采用单变量和多变量分析,由于协变量选择,过拟合并不少见。因此,多重分析的结果相对不太可靠。
该研究建立肝硬化患者队列,首次采用PSM来探讨HDL-C对180天死亡率的预后价值。结果表明,控制选择偏倚以及PSM后潜在混杂因素的影响后,HDL-C<0.4 mmol/L(<16mg/dL)是识别高死亡风险患者的一个有用的临界值。此外,与传统预后评分(如MELD和Child-Pugh分级)相比,HDL-C在预测180天死亡率方面提供了更多的价值。
越来越多的研究证明,血脂是肝硬化的可靠指标,该研究与之高度一致。结合以往研究,研究者认为在绝大多数临床情况下,HDL-C的临界值约为0.4 mmol/L可能最佳且可行。
Child-Pugh分类和MELD目前主要用于预测肝硬化患者各方面的各类结局。然而,这些预后算法是由基础肝病的关键表现参数产生,没有考虑疾病发病机制或进展的指标。而HDL-C具有多方面的病理生理作用,可能会提高传统评分系统的预测性能。该研究结果也证实,MELD/Child-Pugh分类与HDL-C结合后的AUCs增加。
事实上,越来越多的证据已经证明,对于肝硬化患者,在各种脂类成分中,HDL-C用于预后分层具有优越性。例如,研究发现,HDL-C水平的变化为肝硬化患者最佳肝功能指标和生存预测因子,并将血清HDL-C含量的降低归因于肝细胞损伤导致肝实质合成载脂蛋白a减少。
该研究在此阐明了HDL-C预测肝硬化预后价值这一方面的潜在机制。
首先,由于肝硬化患者涉及HDL合成和代谢的几种酶发生严重损伤,所以HDL-C的结构、组成和功能受到负面影响。
其次,在机制上,正常肝功能在HDL-C的合成和运输中起着关键作用。值得注意的是,载脂蛋白A-I(apo A-I)在肝脏和肠道中合成,通过协调肝外组织中的磷脂和游离胆固醇,负责构成高密度脂蛋白约70%的载脂蛋白。在持续肝损伤下,血浆中apo A-I的产生和分泌会明显减少,相对应的是HDL-C水平的降低。总之,所有现有的证据表明,在肝病中,血浆HDL-C同时存在定量和定性损伤。
其次,普遍存在的营养不良,可加速肝硬化的疾病进展,这已被广泛接受。营养状况的恶化,与血脂异常的发生密切相关。
再其次,天然HDL颗粒的内毒素结合能力最高,从而抑制巨噬细胞产生和分泌细胞因子。值得注意的是,Thabut等人发现,在肝硬化实验大鼠中,LPS治疗前给予重组HDL,可抑制循环TNF-α水平和降低死亡率。
最后,肠道菌群在调节人体脂质代谢中起着关键作用。肝硬化和急性失代偿损伤患者通常会出现肠道微生物失调,影响脂质消化吸收,进而出现低胆固醇血症。
总之,对于180天死亡高风险的肝硬化患者HDL-C<0.4 mmol/L,可能是一个现成的、可靠的进行分层的临界值。将HDL-C加入到传统的预后预测系统中,有潜力提供显著临床相关性,且无需额外增加经济成本。
(选题审校:李欣亚 编辑:余霞霞)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
参考资料:
J Clin Lipidol. May-Jun 2022;16(3):325-334.
The prognostic value of high-density lipoprotein cholesterol in patients with decompensated cirrhosis: a propensity score matching analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35398041/
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