类风湿关节炎是一个经典的风湿病。1950年，来自梅奥诊所的Philip S.Hench和同事因发明用糖皮质激素治疗类风湿关节炎，斩获诺贝尔生理学或医学奖。但是激素治疗可带来众多副反应，尤其是可能增加死亡率，这让其治疗价值蒙上了阴影。
2022年6月，意大利学者发表在《Arthritis Res Ther》的一项研究带来了好消息，通过8.66年的观察，对于早期类风湿关节炎患者，初始治疗联合糖皮质激素或对死亡率和住院率无影响。
类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜的慢性炎症性疾病，长期炎症导致关节破坏和不可逆的残疾。尽管类风湿性关节炎普遍累及关节，但它是一种全身性疾病，慢性炎症促使合并症的发生。因此，与普通人群相比，类风湿性关节炎患者死亡率增加。死亡率过高与心血管事件、感染和肿瘤死亡率增加尤其相关。
在过去20年中，早期诊断、早期强化治疗和新的治疗药物的出现，类风湿性关节炎和炎症性关节炎的治疗得以优化，促使中期疾病相关结局的重大改善，如功能残疾和影像学进展。研究还表明，治疗策略可以降低过早死亡的风险。事实上，甲氨蝶呤和其他改变病情类抗风湿药物（DMARDs）可降低全因死亡率和心血管死亡率。与此相一致，早期临床应答似乎对死亡率也有积极影响，与活动性疾病患者相比，早期缓解患者的死亡率较低。
虽然已经证实DMARDs有益于改善较差结局，但多项研究一致显示，糖皮质激素对过早死亡存在有害的剂量依赖效应。这不同于糖皮质激素的快速反应，可快速实现低疾病活动性和对滑膜炎更深入的抑制。这种快速控制疾病可以解释为带来放射学损伤方面的长期获益。
此外，糖皮质激素联合用药可以消除DMARDs对死亡率的积极影响。除了对死亡率的影响外，对于其他结局，糖皮质激素也表现出有害影响，包括与糖皮质激素相关的住院治疗。然而，与这些报告相反，来自COBRA研究（治疗策略包括随机分配患者接受初始高剂量糖皮质激素）的最新数据表明，23年后，与普通人群相比，死亡风险没有增加，这支持了早期糖皮质激素强化治疗方案具有获益。
但是，当考察糖皮质激素对死亡率和住院率的影响时，如果给死亡风险很高的病情严重患者处方大剂量糖皮质激素，则不能排除混杂因素。此外，糖皮质激素明显增加死亡率，来自观察性研究的结果无法验证对拟定治疗方案的依从性。基于其疗效证据有争议，虽然建议糖皮质激素用于治疗早期关节炎，但通常建议短期低剂量用药。
最近的研究探讨了类风湿关节炎疾病转归的改善是否会对死亡率产生积极影响，但结果并不一致。此外，荟萃分析表明，类风湿关节炎受试者与健康人之间的死亡率差距尚未缩小，而其他研究表明，近期人群的死亡率没有增加。
发表在《Arthritis Res Ther》的该研究，通过链接临床和管理数据库，评估糖皮质激素对早期关节炎患者死亡率的影响。
纳入新发类风湿性关节炎或未分化关节炎患者（2005～2010），他们接受了DMARDs（甲氨蝶呤[MTX]用于预后不良类风湿性关节炎或未分化关节炎，羟基氯喹用于未分化关节炎），并在随访第2年存活。可处方低剂量糖皮质激素。
临床和管理数据与相应省份的行政健康数据库（AHD）相关联，该数据库提供了有关药物使用、合并症、住院和死亡的信息。
糖皮质激素治疗第1年对全因死亡率的影响使用二分类或三分类（未用药，泼尼松≤7.5mg/日或＞7.5mg/日），使用Cox回归进行评估，并根据年龄、性别、查尔森合并症指数（CCI）或单一合并症、抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）、健康评定问卷（HAQ）和甲氨蝶呤第1年进行调整。
对糖皮质激素对相关住院（心血管事件、糖尿病、严重感染、骨质疏松性骨折）的影响进行了分析。
纳入449名患者（平均年龄58.59岁，RA 65.03%），其中51人（11.36%）在研究期间死亡。中位随访时间（IQR）为103.91（88.03～126.71）个月。
尽管到研究结束时，257名患者（57.24%）接受了此类治疗，但198名患者（44.10%）被正式处方糖皮质激素≤7.5mg/d；88名患者（19.6%）接受糖皮质激素治疗＞7.5mg/d。
在调整后分析中，糖皮质激素（HR，95%CI 1.35（0.74，2.47））不能显著预测死亡率，低剂量（HR，95%CI 1.41（0.73，2.71））和高剂量（HR，95%CI 1.23（0.52，2.92））均是如此。
当以“全因住院”作为结局时，接受糖皮质激素的患者与未接受糖皮质激素的患者无显著差异。
因此，在早期炎症性关节炎患者中，糖皮质激素的初始剂量高于风湿病学专家的处方；然而，在DMARDs背景治疗存在时，糖皮质激素似乎并未增加死亡率和住院率。
在炎症性关节炎的观察性研究中，评估长期结局往往受到信息缺失和需要长期随访的限制。由于这些限制，许多关于治疗对死亡率影响的研究均源自历史队列，也常用糖皮质激素。
该研究考察了早期炎症性关节炎的病例，按照最新的治疗方法进行治疗。样本由类风湿性关节炎和未分化关节炎组成，该人群的特征可能反映了更现代的类风湿性关节炎概念。通过将记录与AHD链接，同时使用临床数据库，弥补了AHD中缺少的具体临床信息，克服了数据缺失的问题。
基于中位（IQR）8.66（7.33～10.55）年的观察，与既往报告相比，仅11%的患者死亡，死亡率低于既往报告；但纳入未分化关节炎患者可能会影响这一结果。
在研究开展时的大背景下，风湿病学专家提供治疗建议，但全科医生开具最终处方。描述性分析表明，风湿病医生的处方与实际糖皮质激素摄入量存在差异。尽管只开具了低剂量处方，但样本中几乎1/5的患者服用了中高剂量，1/4原本不打算接受糖皮质激素的患者至少有一个处方。虽然不可能分析糖皮质激素的所有潜在指征，但每日中位摄入量表明需要持续给药，而非按需给药。
该人群中，仅2名患者在AHD中显示诊断为慢性阻塞性肺病；因此，这种合并症似乎不能证明糖皮质激素处方的合理性。当根据AHD中的安全记录确定治疗方案时，风湿病学专家认为的处方与实际情况存在明显差距，并且有摄入剂量较高的趋势。开具糖皮质激素处方时，主要关注的问题通常是不依从性；然而，不打算接受糖皮质激素受试者的行为，目前还不知道。在将目前的分析结果与既往研究结果进行比较时，应考虑到这一方面，因为既往研究仅基于临床数据库。
在该队列研究中，DMARD针对性治疗方案联合糖皮质激素初始治疗，并没有显著增加死亡风险，也没有增加糖皮质激素相关住院率。
虽然多项研究表明，与过去相比，早期关节炎患者的死亡率较低，但在这些人群中，服用糖皮质激素仍然会增加死亡率。同样，糖皮质激素的使用时间可能有相关性。最近，COBRA研究23年的随访表明，与普通人群相比，风险没有增加，这表明糖皮质激素初始强化治疗总体是获益的，尽管这些药物的影响没有得到完全阐明。
该研究的糖皮质激素治疗可能并发症住院率的结果，也与既往研究不一致。既往研究报告，因不良事件住院风险较高。尽管无法确定不同的原因，但这种差异可能被解释为该研究人群发病时就开始使用糖皮质激素，病程较短，且最终使用复合住院定义。
支持糖皮质激素用于治疗类风湿性关节炎，但建议短期低剂量给药，尤其是考虑到不良反应和死亡率增加。这一证据主要来自历史人群，而关于当代队列的数据仍然缺乏。该研究结果支持根据当前建议的基于模式使用糖皮质激素的证据。
（选题审校：李欣亚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Arthritis Res Ther. 2022 Jun 16;24(1):144.
Influence of initial glucocorticoid co-medication on mortality and hospitalization in early inflammatory arthritis: an investigation by record linkage of clinical and administrative databases
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35710524/
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