免疫治疗有望让癌症患者像慢性病患者一样长期存活,可是,这种幸运只属于一部分患者。更为遗憾的是,免疫治疗的格外厚爱者,依据程序性死亡配体-1(PD-L1)表达情况只能识别出其中一部分。
2022年12月,日本学者发表在《Oncol Rep》的一项研究提示,对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC),VEGFR2表达或能成为另外一双慧眼,来预判是否适合帕博利珠单抗一线单药治疗。
目前,免疫治疗已成为癌症的标准治疗,有助于改善结局。PD-1阻断对提高癌症治疗患者的生存时间起着至关重要的作用。尽管已经对PD-1阻断治疗的最佳预测标志物进行了探索性研究,但除了肿瘤标本的PD-L1表达外,还没有其他既定与PD-1阻断疗效相关的标志物。
PD-L1的表达是某些类型肿瘤免疫治疗疗效的预测标志物,例如NSCLC。由于PD-L1表达这一生物标志物不能完全准确预测免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效,因此亟需确定新的PD-1阻断的预测因子,以改善治疗结局。
除PD-L1表达外,还有许多用于预测ICI疗效的标志物,如肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性高/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)、主要组织相容性复合物分子和T细胞受体。
PD-1阻断与高TMB晚期NSCLC和MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的应答改善和生存期延长相关。然而,使用当前的生物标志物很难预测PD-1阻断的应答和结局。因此,为改善PD-1治疗癌症患者的结局,有必要发现ICI治疗的新的生物标志物。
贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合化疗,已被批准用于晚期NSCLC。此外,在PD-L1表达≥1%未经治晚期NSCLC患者中进行了雷莫西尤单抗(抗VEGFR2单克隆抗体)联合帕博利珠单抗的I期扩增研究。VEGFR2抑制剂联合帕博利珠单抗的客观应答率(ORR;42.3% vs 27.2%)和中位无进展生存期(PFS;9.3 vs 5.4个月)高于帕博利珠单抗单药治疗。这表明,通过抑制VEGFR2,肿瘤免疫细胞的活性潜在增加;然而,肿瘤细胞中VEGFR2的表达是否为预测PD-1阻断疗效的有用生物标志物,尚不确定。
发表在《Oncol Rep》的该研究,纳入了接受一线帕博利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者的训练(n=32)和验证(n=76)队列。在两队列的肿瘤标本中进行VEGFR2和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL;CD4、CD8和FOXP3)的免疫组化染色,并评估其与临床结局的相关性。
训练队列中VEGFR2高表达率为34.3%(11/32),验证队列中为25.0%(19/76)。
在训练队列(27.2 vs 45.0%)和验证队列(31.2 vs 35.7%)中,VEGFR2高表达与低表达的客观应答无显著统计学差异。
在验证队列中,肿瘤内FOXP3阳性率与VEGFR2高表达显著相关,但在训练队列中并非如此。
在验证队列中,非腺癌(非AC)患者VEGFR2高表达与肿瘤内和基质的FOXP3 TIL阳性显著相关,但与CD4和CD8无关。
两个队列中VEGFR2高表达的总生存期(OS)显著低于VEGFR2低表达。
因此,VEGFR2被确定为与OS较差相关的独立预后标志物。VEGFR2高表达是预测帕博利珠单抗一线治疗患者OS较差的重要标志物,尤其是非AC患者。
据研究者所知,该项临床病理学研究首次在接受一线帕博利珠单抗单药治疗的晚期NSCLC患者评估了血管生成标志物的预后意义。晚期NSCLC肿瘤标本中VEGFR2高表达与调节性T淋巴细胞存在相关性,VEGFR2高表达是预测一线帕博利珠单抗单药治疗患者(尤其是非AC患者)OS较差的独立标志物。VEGFR2在NSCLC患者中高表达,并在PD-1阻断治疗的疗效中起负面作用。
VEGFR2表达与免疫抑制肿瘤环境相关,且趋向于在组织学为非AC的NSCLC患者中对PD-1阻断治疗具有耐药性。然而,这种现象的原因仍不清楚。
该研究通过训练队列探究了VEGFR2表达的临床意义。VEGFR2高表达与PD-1阻断后OS不良相关。验证队列证实了VEGFR2高表达与帕博利珠单抗治疗后结局较差存在显著相关性。然而,在验证队列中,VEGFR2高表达与高FOXP3相关,而在训练队列中,VEGFR2和FOXP3的表达没有显著相关性。
在人类肿瘤标本中,TIL与VEGFR2的相关性可能较弱。需要进一步开展研究,阐明肿瘤标本中FOXP3水平高的NSCLC患者中,VEGFR2抑制剂添加到PD-1阻断中的治疗意义。
一篇综述报告了既往研究中VEGFR2靶向治疗与免疫治疗的协同作用,以及T细胞中VEGFR2的抑制减少了调节性T细胞(Tregs)对肿瘤组织的浸润。实验性研究表明,VEGFR2通过FOXP3高Treg而非FOXP3低Treg选择性表达,VEGF的阻断与VEGFR2+髓系细胞的免疫抑制表型的抑制和T细胞活化增加相关。上述报告表明,VEGFR2的抑制增强了ICI在癌症患者中的疗效。
最近,Shibaki等人证明,235例晚期NSCLC患者接受PD-1阻断治疗后,血清VEGF浓度高与预后较差显著相关。
然而,据研究者所知,没有研究报告肿瘤标本中VEGF表达与PD-1阻断疗效的相关性。VEGF配体抗体在肿瘤组织中表现出非特异性染色,而VEGFR2在小组织(如活检样本)中明显染色。当VEGFR2高表达时,FOXP3在肿瘤组织中增加,VEGFR2动员FOXP3进入非AC组织学的瘤内病变。组织学分析表明,AC肿瘤组织中,VEGF的表达与FOXP3 TIL的移动无关,而VEGFR2增加了FOXP3 TIL向非AC肿瘤内和基质组织的浸润。这种差异的原因尚不清楚。生存分析表明,VEGFR2高表达与非AC患者结局较差相关。考虑到通过上调VEGFR2增加FOXP3的可能性,本研究表明肿瘤标本中FOXP3与VEGFR2表达存在相关性。
已在多种不同类型癌症患者中,报告了帕博利珠单抗联合VEGFR2抑制剂疗效更佳,包括晚期子宫内膜癌患者、晚期胃或胃食管交界处AC和尿路上皮癌,但在晚期胆道癌中并非如此。这些研究表明,VEGFR2抑制剂与帕博利珠单抗的协同作用,可能因组织学或癌症类型而异。VEGFR2抑制可能在改善免疫微环境中发挥了关键作用。
肿瘤细胞PD-L1的表达是预测晚期NSCLC患者ICI治疗效果的有用标志物。据报道,ICI治疗对PD-L1表达阴性NSCLC患者也有效,且约20%的患者有望实现长期生存。因此,PD-L1的表达不能完全预测ICI的疗效和结果,不适合作为PD-1阻断治疗的最佳生物标志物。
总之,VEGFR2高表达被确定为预测晚期NSCLC患者(尤其是非AC患者)一线帕博利珠单抗单药治疗后OS恶化的重要预后指标。VEGFR2可能在预测PD-1阻断单药疗效中起到关键作用。此外,肿瘤标本中VEGFR2的表达与调节性T细胞水平有关。还需要进一步研究以阐明基于FOXP3表达将VEGFR2抑制剂添加到PD-1抑制剂中的临床意义。
(选题审校:何娜 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
参考资料:
Oncol Rep. 2022 Dec;48(6):214.
Potential of VEGFR2 expression as a predictive marker of PD‑1 blockade in patients with advanced NSCLC
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36281948/
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