对于肺癌患者,肝转移最常见,预后也最不佳。然而,因为肝脏特殊的免疫特点,明星药物免疫检查点抑制剂(ICI)疗效能否有效,扭转不利局面,仍有争议。
2022年10月,发表在《Front Oncol.》的一项系统评价和荟萃分析显示,非小细胞肺癌(NSCLC)患者与小细胞肺癌(SCLC)患者的答案不一样。
肺癌是最常见的恶性肿瘤,是全世界癌症相关死亡人数最多的原因。转移是肺癌患者死亡的主要原因,且约40%的患者在诊断时已有转移。因肝脏血液供应丰富,因此肝脏是晚期肺癌最常见的转移部位之一,治疗效果和预后不佳。在孤立器官转移的肺癌患者中,肝转移患者的预后最差,生存期约为6个月。
肝转移患者的治疗选择仍然有限。传统上,化疗一直是肺癌肝转移患者的标准治疗,但多数患者对化疗应答不佳。例如,2000年发表的一项回顾性分析,对261名接受一线化疗的NSCLC患者进行了评估,结果发现,肝转移患者的死亡风险是无肝转移患者的2.28倍(P=0.0014)。此外,一些患者由于肝功能不全,无法完成推荐的化疗周期。
最近,靶向程序性细胞死亡蛋白1/配体1(PD-1/PD-L1)轴的ICI,已经颠覆了包括肺癌在内的多种晚期癌症患者的治疗格局。抗-PD-1/PD‐L1抗体,包括帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗,可阻断PD-1/PD-L1通路,增强T细胞应答和免疫系统识别。最近,García-Mulero及其同事分析了374份转移样本,发现与肺、骨和脑转移相比,各种原发性肿瘤的肝转移,包括肺癌,细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的浸润较低。一些单中心报告也将肝转移确定为接受PD-1/PD-L1抑制剂的肺癌患者临床预后不佳的独立预后因素。
然而,2021年KEYNOTE-189研究的最终分析表明,肝转移患者可以从一线帕博利珠单抗联合化疗中获益,虽然其获益低于无肝转移患者。同样,经过3年以上随访的CheckMate 017研究和CheckMate057研究的合并分析也表明,在NSCLC肝转移患者中,纳武利尤单抗优于多西紫杉醇。综上所述,ICI对有肝转移的肺癌患者的生存获益,仍然模棱两可。
发表在《Front Oncol》的该项荟萃分析,基于随机对照研究(RCT)和观察性研究的数据,考察了肝转移的晚期肺癌患者与ICI疗效之间的相关性。
在PubMed、EMBASE、Cochrane Library、会议记录以及灰色文献网站上检索符合条件的相关研究,无语言限制。使用Cochrane工具和Newcastle-Ottawa质量评估量表(NOS)评估研究质量。感兴趣的结局指标为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。通过使用deft方法计算合并风险比(HR),估计有肝转移和无肝转移患者之间的疗效差异。
共纳入16项RCTs和14项观察性研究。RCTs分析显示,在肝转移NSCLC患者中,与标准治疗相比,ICI治疗(即ICI单药治疗、ICI+化疗、双重ICI治疗和双重ICI+化疗)具有生存获益(PFS HR,0.77;95%CI,0.61~0.97;OS HR,0.78;95%CI 0.68~0.90)。
与无肝转移NSCLC患者相比,肝转移患者从ICI治疗中获得的PFS获益较少,OS获益相似(PFS-HRs比值1.19;95%CI,1.02~1.39;P=0.029;OS-HRs比值1.10;95%CI 0.94~1.29;P=0.24)。
对于SCLC患者,与标准治疗相比,ICI对肝转移患者获得边际效应(OS HR,0.94;95%CI,0.73~1.23)。
与无肝转移的SCLC患者相比,有肝转移的SCLC患者从ICI治疗中的获益较少(OS- HR比值1.22;95%CI,1.01~1.46;P=0.036)。
在真实世界的数据分析中,肝转移可作为独立的预后风险因素。与无肝转移肺癌患者相比,接受ICI治疗的肝转移肺癌患者死亡风险增加21%(OS HR,1.21;95%CI,1.17~1.27;P<0.0001)。亚组分析证实,这种相关性不受种族(亚洲人vs西方人)或治疗线次数的影响。
对NSCLC 患者,肝转移的存在,并不显著影响ICI治疗的OS获益。然而,少量数据表明,肝转移限制了SCLC患者OS获益的程度。在临床实践中,对于接受ICI治疗的肺癌患者,肝转移可能是独立的预后风险因素。
众所周知,肝脏具有免疫调节特性,具有接受MHC不匹配同种异体移植物的独特能力。肝脏固有的免疫耐受特性,可导致肿瘤肝转移的免疫抑制微环境,从而限制免疫治疗的疗效。可能的潜在机制之一是肝脏非实质细胞,包括肝星状细胞(HSC)、巨噬细胞(Kupffer细胞)、树突状细胞和肝窦内皮细胞(LSEC),以致耐受方式向T细胞呈递抗原,并最终耐受或删除这些异特异性T细胞。
既往的一项荟萃分析,考察了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对有或无肝转移的NSCLC患者的疗效,结果显示两组患者在OS方面的治疗效果相当,这与上述研究结果一致。然而,既往的这项荟萃分析仅纳入8项研究,所有研究均纳入NSCLC患者,且并未探索其他方案,如ICI单药或双重免疫治疗。因此,上述研究为ICI治疗NSCLC肝转移患者的疗效,提供了更多证据。
此外,研究人员从迄今为止所有可用的随机对照研究中提取了有肝转移的SCLC患者ICI治疗的生存数据。据研究人员所知,此类分析以前从未进行。此外,荟萃分析仅限于来自RCTs的数据集,可能缺乏外部有效性。在这项研究中,研究人员对真实世界的数据进行了全面分析,证实肝转移是接受ICI治疗肺癌患者的独立预后因素。研究人员认为自己进行的该研究更可靠,因为纳入了更多数量的RCTs和观察性研究,从而产生了更大的数据集进行分析。
在该项对RCTs的亚组分析中,ICI治疗显著改善了无肝转移患者的OS。对于肝转移患者,在二线或后线治疗环境中,对于NSCLC和SCLC患者,ICI有边缘效应的疗效。就二线或后线治疗而言,研究人员进行了一项适当的检测,以比较有肝转移组和无肝转移组的生存获益,疗效差异仅存在于SCLC患者中。
值得注意的是,对于后续治疗环境中的亚组分析,只有两项研究的数据可用。因此,由于所纳入研究数量有限,应谨慎解释分层结果。此外,不同的方案可能导致免疫治疗产生不同的治疗效果。例如,在IMpower150研究中,ABCP方案(即阿替利珠单抗+贝伐单抗+CT)的治疗获益,在有肝转移的NSCLC患者中更为明显,但与无肝转移的患者相比,差异不具统计学显著性。然而,在上述荟萃分析中,由于研究有限以及研究中纳入了多种免疫治疗方案,因此无法根据治疗方案进行亚组分析。
有证据表明,有肝转移的肺癌患者预后较差,且医疗费用较高。因此,针对此类患者制定控制方案是必要的。到目前为止,还没有足够的证据来确定哪种PD-1或PD-L1抑制剂更适合肝转移的肺癌患者。在最近一项针对9项RCTs进行的网状荟萃分析中,在OS和PFS方面,帕博利珠单抗+化疗和阿替利珠单抗+贝伐单抗+化疗治疗NSCLC肝转移患者的疗效最佳。基于这些结果,应进行大规模的头对头研究,以找到适合这类患者的最佳方案。
同时,基于肺癌肝转移患者的具体临床特征,应考虑一些可能有潜力改善ICI疗效的联合治疗策略。例如,一种作用于抗血管内皮生长因子(VEGF)的抗血管生成剂已被批准用于治疗肺癌。ECOG4599研究是证明贝伐单抗联合化疗治疗肺癌有效性的第一项大型III期临床研究,表明肝转移患者在联合治疗后的生存比总人群更佳(OS HR分别为0.68 vs 0.79)。
此外,随着免疫治疗时代的到来,IMpower150研究的最终报告显示,对于肝转移的非鳞状NSCLC,阿替利珠单抗联合贝伐单抗具有协同作用。2021年澳大利亚的一项回顾性研究也证明了IMpower150研究方案在临床环境中的可行性。此外,其他治疗措施,如免疫调节药物和放疗也显示出临床潜力。
总之,根据对RCTs进行的分析,尽管与没有肝转移的患者相比,肝转移患者可能PFS获益更少,但肝转移的存在不应将NSCLC患者排除在ICI治疗之外。对于SCLC患者,一些研究的数据表明,肝转移的存在,可能ICI治疗的疗效降低。此外,在临床实践中,肝转移应被认为是接受ICI治疗的晚期肺癌患者预后不良的预测因素。迫切需要更多的临床研究,来为肝转移的晚期肺癌患者寻找最佳治疗方案。
(选题审校:李欣亚 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
参考资料:
Front Oncol. 2022 Oct 18;12:978069.
Liver metastases and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced lung cancer: A systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36330494/
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