胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是2005年开始上市的新型降糖药。这类药物品种多,结构不一,作用时间有长有短,不同规模和在不同患者人群中开展的试验,显示其对心血管结局的影响,结果不一致。2019年8月,发表在《Lancet Diabetes Endocrinol》的一项系统评价和Meta分析,合并现有影响心血管结局的试验数据,再次探究GLP-1受体激动剂对心血管结局的影响。
预防非致命性和致命性心血管事件,是2型糖尿病患者管理的关键目标。除了降压和降胆固醇外,两类新型降糖药物也被证实能降低心血管风险,即钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂和GLP-1受体激动剂。
GLP-1受体激动剂,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,并延缓胃排空,通过中枢性抑制食欲来减少进食量。GLP-1受体激动剂还能适度降脂、降压和减轻体重,并且低血糖风险较低。然而,该类药物的结构和作用持续时间各不相同,不同规模和在不同人群中进行的试验,显示出的对心血管结局的影响,不太一致。
发表在《Lancet Diabetes Endocrinol》的该项研究,对所有GLP-1受体激动剂相关大型安慰剂对照对心血管结局影响的试验,进行了系统评价和Meta分析,以可靠估计这类药物对各亚组患者心血管结局的影响,同时还评估对肾脏结局和关键安全性结局的影响。
研究者从MEDLINE(通过Pubmed)和Cochrane Central Register of Controlled Trials数据库,检索了符合条件的报道了严重不良心血管事件(MACE;即心血管死亡、卒中或心肌梗死)的安慰剂对照试验,截止日期为2019年6月15日。
研究人员使用随机效应模型进行Meta分析,评估了MACE、各组成成分、任何原因死亡、因心衰住院、肾脏结局、关键安全性结局(严重低血糖、胰腺炎、胰腺癌)的总体风险比(HRs)。
研究人员也在数个根据患者特征(心血管疾病史、BMI、年龄、基线糖化血红蛋白水平、基线估算的肾小球滤过率)、试验持续时间、治疗给药间隔、结构同源性划分的亚组中考察了MACE的情况。
筛选了27篇论文中,最终纳入了包含56004名参与者的7项试验,分别为:ELIXA(利司那肽)、LEADER(利拉鲁肽)、SUSTAIN-6(索马鲁肽)、EXSCEL(艾塞那肽)、Harmony Outcomes(阿必鲁泰)、REWIND(杜拉鲁肽)、PIONEER6(口服索马鲁肽)。
总体来说,GLP-1受体激动剂使MACE减少了12%(HR,0.88;95% CI,0.82~0.94;P<0.0001)。考察各亚组无显著异质性。
心血管死亡的HR为0.88(95% CI,0.81~0.96;P=0.003),致命性或非致命性卒中死亡的HR为0.84(95% CI,0.76~0.93;P<0.0001),致命性或非致命性心肌梗死死亡的HR为0.91(95% CI,0.84~1.00;P=0.043)。
GLP-1受体激动剂可使全因死亡率降低12%(0.88;95% CI,0.83~0.95;P=0.001),因心衰住院降低9%(0.91;95% CI,0.83~0.99;P =0.028),广泛复合肾脏结局(新发大量白蛋白尿、估算肾小球滤过率下降(或肌酐增加)、终末期肾病进展、肾脏原因导致的死亡)减少17%(0.83;95% CI,0.78~0.89;P<0.0001)。其对肾脏结局的改善主要归因于尿蛋白的减少。
严重低血糖、胰腺炎或胰腺癌的风险,均未增加。
因此,作者认为,GLP-1受体激动剂治疗对2型糖尿病患者的心血管、死亡率、肾脏结局,均有获益。
心血管疾病,是2型糖尿病患者最常见的致残和致死原因,其发生风险较非糖尿病人群高2~4倍。肾脏疾病,则是糖尿病主要的微血管并发症之一,也是重要的死因之一。上述研究显示,GLP-1受体激动剂治疗对2型糖尿病患者的心血管、死亡率、肾脏结局均具有获益效应。
因此,对于2型糖尿病患者,GLP-1受体激动剂具有心肾保护作用,降低了心血管不良事件和肾功能恶化的风险。
可一石二鸟的GLP-1受体激动剂,保护心肾,可谓不辱使命。
(选题审校:闫盈盈 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
参考资料:Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Aug 14.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31422062
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