目前,全球约14%的儿童患有哮喘,且发病率还在增加。2021年4月,瑞典、英国、美国等国学者发表在《JAMA Pediatr》的一项研究揭示,质子泵抑制剂(PPI)使用日益广泛或是原因之一。
对于儿童酸相关性胃肠道疾病,PPI是一线治疗药物。近十年来,PPI在儿童中的使用大幅增加。尽管支持儿童使用PPI安全的数据有限,但超说明书使用和长期使用相当普遍。
来源于妊娠期药物使用的研究表明,妊娠期PPI暴露可能与后代发生哮喘相关。儿童哮喘是一项严重的公共健康问题;全球约14%的儿童患有哮喘,给医疗资源和支出带来越来越沉重的负担。
众所周知,人体内微生物群失调和紊乱会引发哮喘,PPI可通过抑制胃酸分泌来改变肠道和肺部微生物群。然而,仅有1项队列研究探究了儿童使用PPI相关的哮喘风险。该研究的研究对象为出生后最初6个月PPI暴露的婴儿,报告调整后的风险比(HR)为1.41(95%CI,1.31~1.52)。在更广大的儿童人群中,PPI是否与哮喘风险相关,尚不清楚。
发表在《JAMA Pediatr》的该项全国性队列研究,探究了PPI与儿童哮喘风险的相关性。
这项研究收集了瑞典2007年1月1日~2016年12月31日的注册数据。将儿童以及17岁或以下青少年根据年龄和倾向得分进行匹配,得到80870对开始使用PPI者和未使用PPI者。自2020年2月1日~9月1日进行数据分析。
主要分析考察了中位随访3年(四分位距,2.1~3.0)时的哮喘发病风险。Cox比例风险回归用于估计风险比(HRs)。
在80870个配对(63.0%为女孩;平均[SD]年龄,12.9[4.8]岁)中,开始使用PPI者的哮喘发病率(21.8次/1000人-年)高于未开始使用PPI者(14.0次/1000人-年),HR为1.57(95%CI,1.49~1.64)。
所有年龄组的哮喘风险均显著增加,婴幼儿哮喘风险最高,6月龄以下组的HR为1.83(95%CI,1.65~2.03),6月龄至<2岁组的HR为1.91(95%CI,1.65~2.22)(交互作用P<0.001)。
艾司奥美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑和泮托拉唑等PPI的HRs分别为1.64(95%CI,1.50~1.79)、1.49(95%CI,1.25~1.78)、1.43(95%CI,1.35~1.51)和2.33(95%CI,1.30~4.18)。
在开始服用PPI后哮喘发作时间的分析中,0~90天的HR为1.62(95%CI,1.42~1.85),91~180天的HR为1.73(95%CI,1.52~1.98),181天~随访结束的HR为1.53(95%CI,1.45~1.62)。所有敏感性分析,包括高维倾向评分匹配,相关性均一致(HR,1.48;95%CI,1.41~1.55)。
因此,这项队列研究显示,在儿童中,与不使用PPI相比,开始使用PPI与哮喘风险增加相关。只有在有明确指征的情况下,才能给儿童开具PPI,并须权衡潜在的获益和可能的危害。
在这项全国性队列研究中,研究者观察到,与未开始使用PPI的儿童相比,开始使用PPI的儿童哮喘风险显著增加57%。在所有年龄组中都观察到风险增加,在婴儿和2岁以下的幼儿中风险最大。
在单个PPI药物中结果一致,并且无论PPI治疗的累积时间,风险增加都相似。在开始PPI治疗后的早期和后期,哮喘的发生风险均增加。在敏感性分析(包括接受治疗分析和高维倾向评分匹配)中这些结果保持稳健。
儿童使用PPI与哮喘增加相关的机制可能为,PPI打破了肠道和肺中在共生微生物和病理微生物的平衡,随后通过辅助性T2细胞介导的免疫应答过度激活和炎症细胞因子过度产生,导致气道炎症。
鉴于PPI与哮喘风险的相关性在开始PPI后的90天内已经观察到,因此其必须通过微生物组的快速改变来引发免疫失调。另外,也存在其他机制,例如PPI可直接损伤肺组织,在以往的研究中PPI可破坏内皮功能,加速内皮细胞衰老。
总之,要谨慎为儿童开具PPI,以免为哮喘埋下祸根。
(选题审校:何娜 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
参考资料:
JAMA Pediatr. 2021 Apr 1;175(4):394-403.
Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Risk of Asthma in Children
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33555324/
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