C-19可能会持续存在于体内的说法，想必大家都听很多次了。
刚好最近有篇论文对相关研究做了总结，咱们再来系统性地品鉴品鉴，顺便聊聊为什么会存在这个现象。
1、已知的最长的感染记录——505天
目前有记录的阳性时间最长的感染者是一名英国患者，阳了505天，直到2021年去世。
她患有基础病，2020年初首次感染，期间进出医院约50次，每次检查结果都是阳性。
即使服用了抗病毒药物，她也未能摆脱感染。
2、尸检结果发现病毒持续存在
发表在NATURE的这篇大作相信大家都很熟悉了，对44名死于C-19的病例的尸检结果发现，在感染后长达230天内，病毒的RNA分布在84个不同的解剖位置；
这项研究还发现几个有意思的现象：
1、虽然在血浆中检测不到病毒，但通过ddPCR在多个组织样本中检测到了病毒的持久性。
这意味着患者的病毒载量可能很低，但通过适当的方法依然能检测到；
2、检测到了亚基因组RNA(近期病毒在复制的标志），也从呼吸道等位置分离出了有复制能力的病毒。
这说明病毒复制可以在感染后的几个月发生。
另外一项意大利的研究发现，一些看似已经康复的患者，鼻咽拭子或支气管肺泡灌洗样本为阴性，但临床状况却逐渐恶化。
随后的尸检报告发现，在急性感染缓解后长达300多天，肺组织样本中有持续的病毒脱落。
一些支气管软骨细胞对C-19的S蛋白和N蛋白抗原表达呈阳性
3、组织样本里检测到病毒
两名出现LONG COVID症状163天和426天的患者，在阑尾、皮肤和乳腺组织中发现了残留的病毒蛋白和RNA。
西班牙的另一项研究也发现，在患者康复后6个月（鼻咽PCR阴性），依然在手术切除的肠道标本中发现病毒。
4、粪便中的病毒——肠道病毒库？
一项研究检测了113名轻、中度患者在阳后10个月粪便RNA脱落的动态，结果发现有4%的患者在7个月依然能在粪便样本中检测出病毒RNA。
这项研究也发现胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐）和病毒的RNA粪便脱落有关。
另一项研究对炎症性肠病患者进行了内窥镜检查，46名患者中32名在感染C-19七个月内，有病毒RNA在肠粘膜的表达（粪便中未检测到病毒抗原表达）。
此外，大多数病毒抗原持续存在的患者报告了C-19的急性后遗症，而未持续存在的患者则没有。
这些研究可能意味着肠道是一个持久的病毒库；
5、其他
法国的研究人员报告，嗅觉丧失等long covid可能是因为病毒在嗅觉神经上皮细胞中的持续存在和相关炎症有关。
再比如，一项美国的研究发现14名新生儿胎儿粪便里存在病毒RNA和蛋白质（鼻腔PCR为阴性），他们的母亲在怀孕期间被感染。
在美国的另一项研究中发现，在确诊为长新冠后12个月，60%的患者的血浆中检测到循环的病毒S蛋白抗原。
为什么有时候病毒会清不干净？
咱们再结合另外几篇Paper来聊聊，为什么病毒有时候会清不干净。
清不干净这件事儿，并不是C-19的独门绝技，很多病毒都有，尤其是DNA病毒。
但现在越来越多的研究发现一些RNA病毒也存在这个现象，比如埃博拉病毒。（HIV属于逆转录病毒，跟C-19的逻辑还不太相同）
那为什么RNA病毒可能会清不干净呢？
1、藏在免疫特权部位
我们身体有些部位有“免疫特权”，比如大脑、眼睛、睾丸，这些地方免疫系统是不能随便大开杀戒的，万一错杀的话后果可能很严重。
而病毒可能就藏在这些有免疫特权的地方。
比如像寨卡病毒、马尔堡病毒、埃博拉病毒，感染康复后数月或者数年还可能通过性传播，也就凸显了睾丸中病毒的持久性。
2、避免免疫系统发现
除了免疫特权部位，在一些非特权部位我们依然能够观察到C-19的存在，比如血液、淋巴组织、呼吸道、胃肠道、肾脏等。
C-19能够通过很多方法来逃避免疫系统的探测和追捕。
比如在面对先天免疫的NK细胞时，它也可以通过Nsp1下调被感染细胞的相关受体，导致NK细胞错杀旁观者细胞。
比如在面对的适应性免疫（对清除C-19有关键性作用）时：
它可以通过nsp5下调MCH II的表达，以延迟适和削弱适应性免疫的激活。（CD4+T细胞的激活，依赖于树突和巨噬细胞在MHC II上递呈抗原）。
也可以通过抑制MHC I的抗原递呈，从而影响CD8+T在消除被感染细胞的效率。
相关的研究非常多，总之病毒会有很多方法来减少被免疫系统抓住的机会。
病毒清不干净的后果是什么？
如果身体里持续存在病毒的RNA，那免疫系统可能会持续受到刺激，驱动慢性炎症。
病毒持续存在的部位不同，慢性免疫刺激的结果也可能会不太一样；病毒持续存在的时间不同，带来的影响也会不同。
目前不少研究都把病毒RNA的持续存在与LONG COVID联系在一起。
一些研究认为清除体内的病毒是治疗LONG COVID的关键。
目前也有一些相关临床试验正在展开，探索抗病毒药物是否能够改善C-19后的长期症状。
效果到底怎么样，等数据出来咱们就知道了。
总之，鉴于每次感染都可能增加病毒在体内清不干净的机会，目前也还没有明确的治疗方法，能少感染还是少感染吧。
参考资料：
https://www.bbc.com/news/health-61173945
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(23)00142-X/fulltext#bib1
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05542-y#MOESM4
https://doi.org/10.1002/path.6035
https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.939989
https://doi.org/10.1016/j.medj.2022.04.001
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2022.04.037
https://www.nature.com/articles/s41390-022-02266-7
https://doi.org/10.1101/2022.06.14.22276401
https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(22)01791-0.pdf
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26910-8
https://doi.org/10.1101/2023.02.10.528032
doi.org/10.1371/journal.pbio.3001687
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