化妆品冻干机设备：冻干粉外观问题总结分析

通常，非理想的外观往往预示着产品的处方、冻干工艺、容器密封性，灌装体积等其中某项或全部出现了问题。这是在评估非理想蛋糕外观的可接受性时需要解决的第一个问题。然而，需要明确的是非理想的粉饼外观仅仅是冷冻干燥物理学的结果，它不容易被解决，但是它可能对产品质量没有影响。说了这么多的“非理想”（non-ideal），本节就介绍了冷冻干燥粉饼最常见的非理想情况，并给出是否可以接受的建议。

  

  （一）粉饼塌陷（collapsed cake）

1.冻干过程中的塌陷

现象：

图1塌陷产品照片（从左至右：完全塌陷，部分塌陷，未塌陷）

原因：产品在干燥过程中超过了临界温度，有可能是一次干燥过程中最大浓缩溶液的玻璃化转变温度Tg或者塌陷温度Tc，也有可能是二次干燥过程中超过了已干品的玻璃化转变温度Tg，导致了粘性流动和微观结构的损失，造成产品融化。

结果：除了失去完整饼状外观以外，塌陷还会导致固体表面积（SSA）降低，通常情况下，SSA降低会导致：1.残余水分升高，2.药物（例如蛋白质）暴露于界面的可能性降低，3.最近发现，SSA低的冻干品（如控制成核冷冻）可能会使复溶时间缩短。

2.稳定性存储过程中塌陷

现象：下图是一张以蔗糖为保护剂的药物在存储过程中逐渐塌陷的产品照片。

图2储存期内塌陷

原因：有两种可能，第一个原因是产品残余水分本来就高，而存储温度接近于已干粉末的玻璃化转变温度，第二个原因在上篇微信文章（胶塞对稳定期水分的影响）中提到的，可能是胶塞水分迁移到了药粉中。

建议：作为处方和工艺开发的一部分，应区分外观缺陷的塌陷和可能导致患者安全问题的塌陷，特别是药品稳定性受到塌陷影响时。在冻干工艺开发过程中有意制造塌陷的产品，而且与正常产品进行同步稳定性实验，以确定塌陷是否就是CQA。另外，有可能在目检过程中无法发现产品内部局部塌陷，但是有了稳定性数据后可以说明该产品对患者是否有不利影响。

（二）回熔（meltback）

现象：

图3回融：可能是粉饼塌陷的一种形式

原因分析：回熔和塌陷很接近，两者都可以是在干燥过程中从液体蒸发而不是升华造成的。（笔者理解参考文献作者把这两种现象分开的依据可能是塌陷更倾向于微观的，萎缩程度较轻，而回熔是宏观的，萎缩程度严重，并且另一个理解是，冻干检查指南里的回熔应该包含这里的塌陷和回熔，泛指所有的粉饼萎缩。）如果在批内或批间不稳定的观察到回融，则应该检查冷冻干燥器负载。另一个原因是小瓶与隔板接触不良，导致一次干燥没有将结晶水完全除去而造成的融化。

（三）产品喷出（Product Ejection）

现象：

分析：产品喷出是指干燥或者部分干燥的粉末在一次干燥过程中被吹出小瓶，这可能是一次干燥过程中的融化，或者是冻干粉饼的粘合度不够，无法承受从升华时气体从粉饼中升脱离时带来的牵引力。在含有有机溶剂的配方中，产品喷出更为常见，如叔丁醇和乙醇。以及低固形物含量的配方，这样会导致粉饼粘合性非常差。

产品喷出一般是固形物出现在西林瓶瓶肩至瓶颈处，它应该被认为是一种严重的缺陷，因为这种固形物也可能出现在胶塞和西林瓶口之间而影响产品密封性，从而进一步影响其无菌性保证以及有效剂量，进而危及病人。

（四）冻干粉末出现在西林瓶和胶塞之间（Dried Product Between Vial and Stopper）

现象：

分析：这可能是灌装时液滴残留在瓶颈处靠近胶塞的地方，然后随着冻干进行变成了粉末，这种产品也应该被认为是不可接受的，理由与上述产品喷溅理由一致。

（五）粉饼倾斜（Slanted Cake）

现象：

分析：粉饼倾斜是因为药物没有竖直放在隔板上，而以一定角度倾斜，这可能是西林瓶装载到隔板上时出现的问题。一般来说，粉饼倾斜的冻干品是不被接受的，因为这一瓶产品的干燥条件与其他瓶不一样，可能会导致更高的残余水分，从而影响产品的稳定性和活性。

（六）鼓泡（Puffing）

现象：

这种鼓起的小泡通常出现在产品的表面，原因可能是少量产品塌陷过超过共熔点造成的，其过程可能是这样的：首先配液过程中，液体里含有大量气体，也有可能饱和，随着冻结的进行，溶质会浓缩，浓缩物里也含有气泡，在一次干燥过程中，溶质温度超过塌陷温度或者共熔点，造成产品熔化成液体，然后气泡聚合膨胀，移动到粉饼表面，有的会破裂有的不会。如果气泡足够稳定，经得起一次干燥，这些气泡残余将留在产品中。原文作者还没有看到有文献研究这一现象。然而，鼓泡的产品不一定意味着必须被丢弃，如果一个批次中只出现几瓶，那么应该被丢弃，如果一个批次内几乎所有小瓶都出现鼓泡，并且对CQAs没有影响，那么鼓泡很可能是处方和干燥过程的一个特征，应该可以接受。

（七）粉饼升起（Lifted Cake）

现象：

分析：粉饼有时在冷冻干燥过程中在小瓶中向上迁移。在这样的产品中，从冻干机中取出后，可以在小瓶的底部看到一些与滤饼分离的固体。如冷冻干燥后立即观察到粉饼是完整的，仅从小瓶的底部升起。这种提升过程似乎都在一次干燥过程中发生。据作者所知，该过程的物理原因还没有被研究过。然而，合理的解释可能是粉饼与小瓶的内壁略微分离，然后相对于流过部分干燥的粉饼，小室的内壁提供了用于逃逸水蒸气的低阻力路径。粉饼和小瓶壁之间的水蒸气流对粉饼施加阻力，导致滤饼从小瓶的底部上升。通常，初级干燥后粉饼会沉到底部，但并非总是如此。如果粉饼质量较轻，这种现象会更加严重。

升起的粉饼是否会导致部分小瓶或批次不被接受还不一定。如果粉饼升起导致产品靠近塞子，则必须假设容器密封完整性受损并且应该拒绝这些产品。而且，如果在临使用前，粉饼依然靠近塞子，则会影响到粉饼的复溶，因此，应该拒绝这些产品。从过程控制的观点来看，在一次干燥过程中粉饼升起会降低粉饼与热源（加热隔板）之间的热传导，这会延长一次干燥时间并使粉饼的最终含水量不确定。然而，粉饼升起的影响可以通过其他产品质量检测指标容易地验证，并且如果对残留水分或任何其他CQA没有影响，则不一定拒绝具有粉饼升起的产品。另一方面，如果残留水分（或任何其他潜在的质量属性）受到负面影响，则必须拒绝粉饼升起的产品。当然，如果可能的话，粉饼升起的现象需要在开发过程中解决，因为粉饼升起的现象表明该过程未得到充分控制。