90%的实验都白做了？！

    经典的有机合成依赖于大量的反应条件筛选，而化学信息学的发展将有助于更高效的进行反应探索。虽然我们可以从Reaxys和Web_of_Science上面检索得到大量的数据，但是这些报道的数据可能存在一定的误差，并且绝大多数属于正例——这些数据鲜有失败的实验结果，导致很严重的样本不平衡，这些问题极大的增加了构建数据集的难度。      

    2021年，Tim Cernak、Abigail G. Doyle和Richmond Sarpong合作在Nature Reviews Methods Primers上发表了关于计算机科学如何辅助合成设计的综述，系统阐述了计算机在预测反应性，优化反应条件以及合成路线设计等方向的应用。（点击文末查看原文跳转）

    上图是一个基础的实验优化系统的逻辑图，首先由高通量反应器进行一系列反应以获得数据，接着在线监测产物的光谱数据，使用支持向量机对数据进行划分，得到的数据集用以训练模型，进而重新设计实验，如此循环，直到得到优化后的实验条件。

    为了让计算机能够识别分子的结构，一般使用SMILES式来进行存储与识别，而这只是自动化合成的第一步。

    自动化合成的核心是利用工作流串联各个系统，使得机器能够自动化的完成识别、分析、优化等一系列操作。这一工作流包含了高度智能的逆合成分析系统，自动合成设备，数据分析与模型训练系统，目前已经能够以较高的产率（高于人工合成）得到一些路线较为简单的药物，还没有对于复杂药物高产率合成的报道。

    而在2019年发表在Science的Cronin教授的研究成果使用化学编程语言驱动的“Chemputer”，能够完成从化学信息提取到产物合成的一系列流程。

    Chemputer的设计逻辑如下，将常规的反应操作转化为语句，从而用代码指导自动化合成仪器。

    不过目前来看，自动化合成还只限于简单分子和较常规的合成步骤，还并不能完全代替人工操作。

    除了自动化合成外，我们更关注的是计算机技术如何辅助合成工作。很多时候，我们在实验室里设计一个反应，花费了数天的时间去尝试、分离，也不过是探索了这个空间中的寥寥数点，事实上，即使是做方法学研究，尝试数十个乃至上百个条件，对于该反应的整个化学空间而言也不过是沧海一粟。

    一个对于Suzuki–Miyaura反应的研究表明，使用3456个反应构成的训练集训练出的神经网络在1728个反应的测试集中的方均根误差仅为11%。利用机器学习模型对反应空间中未探索的部分进行评分，选出下一批得分最高的候选对象，并对照真实产率进行模型评估。 

   初始随机猜测的平均产率为39%，标准差(s.d.)为27%，如图c中的黄色条形（Bar）所示。绿条表示机器学习算法选择的100个后续反应。例如，第一批100个反应的平均产率为85%，s.d.为14%。后续的实验包括了更高比例从非活性区域选取的样本。这些结果表明，只需要进行总反应数的10%，我们就可以使用机器学习模型预测其余90%的结果，而无需进行实验。（Perera, D. et al. A platform for automated nanomole-scale reaction screening and micromole-scale synthesis in flow. Science 359, 429–434 (2018).）

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