每周一个全合成|吲哚-3-乙酸

    吲哚和氮杂吲哚广泛存在于天然和合成药物中，常常具有生物活性。吲哚3-乙酸(IAA)俗称生长素，是植物生长所需的一类激素。IAA也是治疗痤疮的一种潜在光敏剂，IAA衍生物被用作SIRT1抑制剂的合成中间体。

    近日，研究人员报道了使用Meldurm's acid作为合成子制备吲哚乙酸衍生物的方法，这种方法可以高效构建不对称的五元环内酯21和22。

    底物的制备也较为容易，首先在水存在下利用NBS对吲哚进行溴化，溴鎓离子就会被水进攻而开环，得到反式的中间体24。但是中间体24并不稳定，很容易脱水芳构化形成副产物25，但是如果使用三乙胺取代溴原子，形成季铵盐，得到的HITAB产物就比较稳定。

    但是当吲哚的4-位存在取代基时，如F，Cl，CF3等，中间体就会比较稳定，不会发生自发的脱水反应，也不能和三乙胺发生亲核取代反应。

    虽然无法和三乙胺形成稳定的季铵盐，但是仍然可以和Meldrum酸发生取代反应，并且还能环化形成五元环内酯。该反应还伴生一个副反应，即去质子化的底物28发生乙酰化，这可能是源于4-位的空间位阻。

    HITAB能与亲核试剂发生邻基参与(NGP)型的亲核取代反应。在形成环内酯31后，酸催化水解开环，再碱性条件下切断对甲苯磺酰基，得到吲哚乙酸衍生物7-10。

    反应机理如下，首先Meldrum酸去质子化，接着发生邻基参与(NGP)型的亲核取代反应，周环反应裂解脱去一分子丙酮和二氧化碳，形成烯酮。最后分子内环化得到产物31d-n。

Ref: Tetrahedron 135 (2023) 133328