每周一个全合成（5）

    Cotylenin A最初是作为植物生长调节剂分离出来的，然而，后来的生物学研究表明，通过处理，Cotylenin A可以诱导鼠类和人类髓样白血病细胞的分化以及多种人类癌细胞系的凋亡。在过去的几十年中，Cotylenin A是一种抗癌剂和独特的作用机理，引起了科学界的极大关注。

1.简介

   但是，Cotylenin A的生产者Cladosporium sp. 501-7W在保存过程中停止了分裂，给后续的研究造成了很大的困难。因此，全合成就是一种非常有效的解决方案。

    Cotylenin A的5-8-5碳环稠合环系统，包括一个强大的全碳四元立体中心，一个酸敏感的手性烯丙基叔醇，一个含有反式1，2-二醇的立体核心和一个四取代的烯烃带有异丙基。此外，cotylenin A具有带有甲基和环氧乙基的结构独特的葡萄糖稠合的三氧杂双环[2.2.1]庚烷，因此这些结构特征使cotyleninA成为了富二倍体双萜类化合物中的佼佼者。

2.逆合成分析

    下面我们来看看逆合成分析：

    首先切断糖基，糖基化反应很温和，适合最后引入。接着，切断八元环，剩余两个五元环片段很容易链接。关于片段的构建，羰基化合物的缩合或环化是一种常见方法，在此全合成中采用的是比较罕见的策略，值得一看。

3.片段A

    (E)-己-4-烯-1-酸乙酯在丁基锂作用下发生缩合，形成1，3-二氧代化合物，稳定的负离子有利于进攻叠氮基，产生重氮，为下一步环化做准备。        铜离子催化下，重氮化合物形成铜卡宾中间体——主要目的是产生立体选择性，尤其在手性配体LingandA诱导下，从烯烃的潜手性面进攻，得到[1+2]产物。这里的选择性是位阻引起的。    

    重点在于，8→13的转化选择性何在？我们分析三元环开环最常用的解释是画出其广义共振式，然而在这种情况下并不好用。尝试用Gaussian计算其电荷分布

（Mes是2,4,6-三甲基苯基，为了节约时间，计算用接近苯基电负性的溴代替，DFT,b3lyp,6-311G）

HOMO有点乱……

    从分子轨道来看，C-C键的σ*轨道取向决定了进攻方向，这也是立体电子效应的需求。

    还原-卤化过程非常普通，这也是脱去MesSO2-基团的典型方法，也有直接用碱金属-液氨体系脱除的。

4.片段C

    采用自由基过程，进行环化，TBHP是t-BuOOH，自由基引发剂。而CuCl是自由基稳定剂，硫醇可以产生相当稳定的自由基。

5.组合过程

    17经过著名的Burgess脱水反应，立体选择性的产生烯烃。接着进行亚甲基化，同样的反应在Wittig反应也可以得到，但是也可能是因为OTf基团的缘故，没有使用Wittig试剂，而是采用氯化锆-锌体系，称为Takai亚甲基化。二水锇酸钾作为催化剂，在NMO（N-甲基吗啉-N-氧化物）作用下形成催化循环，得到双羟化产物，具有立体选择性。

    4→3的过程值得注意，同样的反应也发生在紫杉醇的全合成中，可以看作是Heck反应的变种，无非是讲烯烃换成了烯醇醚。羰基α-位氧原子的引入使用了MoOPH，进而在还原剂作用下得到反式二羟基。之所以没有使用Woodward双羟基化，是因为底物双键较多，进行烯烃复分解Grubbs-Ⅱ的选择性不够好。

6.糖基合成

    观察到底物同时含有缩醛和缩酮，并且还公用一个氧原子，这里的多米诺环化就显得极为精妙。（佩服作者的想象力）首先醛基和糖基形成半缩醛，半缩醛羟基和酮形成半缩酮，半缩酮进攻环氧——具有立体选择性，并对环氧化合物进行了动力学拆分。