金盏花存在于东南亚和亚太地区,广泛用于中药中,含有的生物活性生物碱被称为hasubanans。迄今为止,这些生物碱已经拥有40多种已鉴定出的同源物,并显示出广泛的生物活性,包括抗病毒、抗菌和细胞毒活性。
(+)-Stephadiamine是一种四环生物碱,拥有一个芳香环和类似的半醌式结构,因此该合成基于邻苯二酚衍生物母体。
合成的第一步是典型的亲核取代,得到的氰基α-位阴离子对苄位的C进行亲核取代得到新的C-C连接,接着用氟离子(TBAF,四正丁基氟化铵)切掉硅基,进而消除氰基,得到目标的酮:
接下来进行动力学拆分,首先将羰基还原为外消旋的醇混合物,接着利用不对称胺活化异丁酸酐,从而实现消旋体的拆分。被乙酰化的产物可以分离出来,再被氧化形成酮,回到原料,而目标产物则进行硅基保护,接着进行双键的氧化切断。还原后进行亲核取代,得到叠氮化产物。
接着用三苯基膦还原叠氮化合物,得到氨基后用Boc保护,利用高价碘化合物进行氧化,发生分子内的亲电加成反应进行环化。
环化过程具有区域选择性,这意味着需要选择合适的条件进行筛选,筛选过程如下表:
后续的转化过程包括利用消旋的Davis试剂(oxaziridine氧杂吖丙啶)进行羰基α-位的羟基化,氧化为酮羰基后脱去硅基保护基,发生分子内环化,产生半缩酮。最后进行还原胺化得到目标产物(−)-metaphanine (5) 和 (+)-stephadiamine (6)。
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