结核病 (tuberculosis, TB)，尤其是耐多药结核病（指对结核病治疗一线药物中两个最有效药物——异烟肼和利福平产生耐药的结核病形式），是当今世界最重大的公共卫生问题之一。据世界卫生组织统计，中国每年新发结核病患者数量多达100万，其中包括70000例耐多药结核病患者。
结核杆菌
结核病的治疗的一大特点是疗程过长，在标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低，转为非传染状态，4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险，至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证，进而易导致耐药性的发生。当前用于结核病治疗的药物多为20世纪60年代之前获批，品种少、选择余地小、治疗疗程长且不良反应严重，针对耐多药结核病的治疗选择则更是有限，开发毒性更少、使用更简单、价格更便宜的抗结核病药物，是过去几十年中，奋斗在结核病治疗领域的科学工作者一直追求的目标。
抗结核药物的发展历程
根据Pharmaproject数据库和iBase/TAG2017年12月报道[1]，目前处于研发中的抗结核新药主要有以下几种，见表1。
表1 在研的抗结核新药
药物
制药公司
临床试验阶段
药物分类
Bedaquiline（TMC207）
比利时杨森
III
二芳基喹啉类
Delamanid
大冢
III
硝基咪唑类
Pertomanid（PA-824）
TB联盟
III
硝基咪唑类
Sutezolid
Sequella
II
恶唑烷酮类
SQ109
Sequella
II
联氨类
Q203
Qurient
II
氮杂吡啶酰胺
PBTZ169
Nearmedic
II
DprE1抑制剂
AZD5847
阿斯利康
II
恶唑烷酮类
联合疗法（PA-824、莫西沙星与吡嗪酰胺）
TB联盟
II
硝基咪唑类、氟喹诺酮类、烟酸衍生物
贝达喹啉 （bedaquinline）
贝达喹啉，属于二芳基喹啉类抗生素，它能够抑制结核分枝杆菌ATP（5'-三磷酸腺苷）合成酶，是一种具有全新作用机制的抗结核药物。自2012 年 12 月，被美国 FDA 加速审批用于治疗耐药肺结核，已经在美国、欧洲、日本先后上市。2016年12月，斯耐瑞（富马酸贝达喹啉片）作为联合治疗的一部分，被SFDA批准用于成人（≥18岁）耐多药肺结核的治疗，成为我国首次上市治疗耐多药肺结核的新药。目前，全球不少临床研究已将贝达喹啉作为治疗方案的核心药物。
在II期临床实验所获得的数据表明，对多种治疗药已产生抵抗性的患者使用贝达喹啉+标准药物治疗8周之后，48%的人痰培养结果转为阴性（SCC），而采用安慰剂+标准药物治疗的对照组中，仅有9%的人痰培养转阴。在标准的8周MDR-TB疗法的基础上，研究人员让20位患者服用贝达喹啉，另外21位患者服用了安慰剂。结果显示，大约一半服用贝达喹啉的患者被成功治愈，相比之下，安慰剂组只有约10%被治愈。
迪拉马尼（delamanid）
迪拉马尼的作用机制是干扰结核分枝杆菌细胞壁的新陈代谢。该药在体外对各类结核分枝杆菌菌株均具有很高的杀菌活性，其中包括耐一线抗结核药（例如异烟肼和利福平）的菌株。目前，迪拉马尼已获得欧盟的上市批准，在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的情况下，该药可作为适当联合治疗方案的一部分，用于成人耐多药肺结核病患者的治疗。
临床试验结果显示，在接受迪拉马尼片（100毫克，每日2次）联合优化背景疗法（OBR）治疗2个月的受试患者中，45.4%的患者实现了痰培养转阴（SCC），该指标表明患者不再有传染性；相比之下，在接受安慰剂联合OBR治疗的患者中，仅有29.6%的患者实现了SCC，前者比后者高53%，两者间差异有统计学意义。
迪拉马尼
Pertomanid（PA-824）
PA-824属于硝基咪唑类抗结核药，具有抑制结核杆菌蛋白质和霉菌酸合成的双重作用机制，对复制期和非复制期的结核杆菌均有效，尤其对鸟分枝杆菌复合菌群（MAC）有高度特异的抗菌活性。
PA-824
在2012年7月发表于《柳叶刀》的一项II期研究表明，以PA-824为核心的PaMZ方案（PA-824（Pa）、莫西沙星（moxifloxacin, M）以及吡嗪酰胺（pyrazinamide, Z））可在2周内杀死患者体内超过99%的结核杆菌[2]，更重要的是，它比现有疗法快6倍，成本却只是现有疗法的十分之一，对于药片的需求量也降低了三分之一。目前，TB Alliance正进行PaMZ方案在全球多个研究点的III 期临床研究来进一步证实其疗效；复星医药的PA-824制剂被SFDA批准用于肺结核的临床试验。
PA-824相关制剂和疗法如果研制成功，有可能成为缩短疗程具有良好临床应用前景的新型药物，无论是从患者角度还是卫生系统角度而言，将对结核病的治疗和控制产生巨大的影响。
参考资料：
[1] A. Maxmen, TBdrugs chalk up rare win, Nature, 487 (2012) 413-414.
[2] A.H. Diacon, R. Dawson, F.V. Groote-Bidlingmaier, G. Symons, A.Venter, P.R. Donald, C.V. Niekerk, D. Everitt, H. Winter, P. Becker, 14-daybactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacincombinations: a randomised trial, Lancet, 380 (2012) 986-993.
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