九月末，2021 V6版非小细胞肺癌NCCN指南再次更新，本次更新内容不多（EGFR20ins新增TAK788），但历经本年度V1-5版更新，目前肺癌打破了靶向和非靶向的两分支治疗局面，形成了以9种基因的靶向和PDL1三种不同表达程度的免疫下的十二大分子治疗体系。晚期非小细胞肺癌治疗正式开启了以biomarker为指导的精细治疗时代！而伴随每次更新，各分支下的治疗药物和方案逐渐增添调整，形成各自分支下的截然不同的路径治疗。
晚期肺癌十二大分支治疗
作为突变概率最高的EGFR常见突变（如19DEL、L858R），目前一线可使用的药物较多，从一代至三代，从单药到联合。但整体可归纳为两类用药思路：直接采用三代TKI奥希替尼，或采用一代二代为基础的治疗方案，在耐药后根据进展的累及范围可选择配合局部治疗，而在一代二代耐药后T790M的检测指导治疗是必须的，以上靶向均耐药的情况下最终转归为化免联合。具体归纳见下表：
2. EGFR20号外显子插入突变（EGFR20ins）
随着我们药物研发的突破，曾经作为EGFR突变领域无药可用的靶标EGFR20ins也成为了独立的可用靶点，并拥有与上述EGFR常见突变截然不同的药物群体。
对于EGFR20ins，一线推荐化免联合，进展后可选用两种靶向药物：①一种EGFR/MET双抗Amivantamab（JNJ6372），创造了40%的ORR及22.8个月OS记录；②本次V6版指南新更新增添的Mobocertinib（TAK788），在刚闭幕的WCLC中，该药治疗20ins肺癌有效率为40%，与JNJ6372相当。
KRAS是继EGFR突变后的第二大突变位点，随着G12C突变位点的药物研发突破，KRAS也成为了可用药靶点。一线推荐化免联合，耐药后，可使用靶向药物Sotorasib（AMG510），该药历史记录可获得37.1%的有效率。ALK是EGFR之外，研究最为久远的经典靶标，可用药物众多。整体思路与EGFR类似，可以采用一代二代三代逐次序贯，亦可将二代三代放置一线使用。在进展时属于局部进展类型，可采用配合放疗的模式。与ALK基因位点相近，对于靶向治疗也具有非常好的疗效。一线推荐靶向药物恩曲替尼（首选，历史记录有效率67.1%）、克唑替尼或塞瑞替尼，进展后选用劳拉替尼或恩曲替尼或化免联合。该靶点依托于BRAF抑制剂+MEK抑制剂的联合使用，成为肺癌可用药靶点。一线可用方案：达拉菲尼+曲美替尼（首选，历史记录有效率64%），维莫菲尼，化免联合；进展后更换为化免联合或达拉菲尼+曲美替尼。作为融合类型的第三种基因靶标，NTRK也成为了肺癌的可用靶点。一线首选推荐：拉罗替尼（历史有效率79%）、恩曲替尼（历史有效率67.1%），或选用化免联合，靶向进展后换用化免联合；化免进展后可换用靶向。随着MET靶向药物的成熟，MET14突变成为了肺癌高效靶点。一线治疗首选推荐卡马替尼（历史一线有效率68%）、替泊替尼（历史有效率46.5%），其次还可选用克唑替尼或部分情况下使用化免联合。一线首选推荐Selpercatinib(LOXO292，历史有效率60%)、Pralsetinib（BLU667，历史有效率61%），除此部分情况还可使用卡博替尼或凡德他尼，进展后更换化免联合。对于上述基因均无突变的肺癌患者，既往采用一刀切方式，而目前也引入PDL1指标，根据这一指标的表达不同，区分为三类人群。对于PDL1≥50%的患者，无论鳞癌腺癌，优先推荐K药、K+AC/TP方案、T药及C药。对于PDL1高表达的患者，单药免疫即可产生好的临床疗效。对于PDL1中低表达的患者，化免联合、化免+贝伐、O+Y双免+2周期化疗是优选方案。除了上述十二大治疗分支外，指南中还展示了新的治疗靶标，有望进阶到十二大分支治疗中。一是MET高水平扩增，目前可用药物为克唑替尼、卡马替尼；二十HER2突变，可用药物为T-DM1、DS-8201。除了晚期肺癌的变换外，早期肺癌也并入了靶向辅助的身影。基于ADAURA研究，对于IB-IIIA切除后切缘为阴性的R0患者，可以在术后辅助化疗后继续采用奥希替尼辅助治疗，相比既往不做靶向辅助，复发时间有明显延长。而对于切缘阳性的患者，采用再切除+化疗或同步/序贯放化疗的方式。目前免疫也在进行大量新辅助和辅助治疗研究，早期肺癌的格局有望不久之后发生改变。
