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报了那么多家的靶点,为什么还有人做?

一些热门靶点,往往已经申报了十几家甚至几十家,依然有企业在做,似乎不好理解,但对于多数参与药企来说,其实都是非常理性的选择。

首先,前景相对可期,风险相对可控、临床潜力巨大的可选靶点或机制并不很多,比如针对胃癌的Claudin 18.2,如肺癌等的KRAS G12C,肯定会有大量企业布局。大部分企业在布局时,公开布局的并不多,即大家都在水面以下。不过,面对潜在热门靶点,参与企业肯定都会预计到会有很多企业参与,重点在于差异化设计和执行力方面的比拼。

不同于2014、2015年创新药初启的年代,Fast Follow的核心在愉快,PD-1等本身做出差异化并不容易,也不太可能超越Keytruda。但后PD-1时代,传统药企积极转型,新兴Biopharma布局愈加全面,新一波Biotech大量涌现,快仍然重要但已经不是致胜法宝,很多时候十几家处于类似进度。

A Family:技术平台类

同一个肿瘤相关抗原靶点,国际上某个抗体有初步临床进展,或者重要的deal。跟进的时候就考虑如何差异化,小A们有各自的技术平台,A1可以做ADC,A2AR可以做抗体工程改造增强ADCC效应,A3我们可以做CD3双抗,A4可以做4-1BB双抗,A5可以做CD47双抗,A6可以做CAR-T等等。从小A们的角度,我们的技术平台比较成熟,有望做一个更好的差异化TAA靶向药物。

B Family:机制研究类

这一类相对较少,但也在快速涌现,体现的是药企对于疾病机制、药物作用机制的独特认知和理解。小B们有各自的机制研究特色,B1的创始人之前的科研和从业经历都围绕某个通路或某种细胞;B2对某个靶点研究多年,对其在一些新适应症的应用比较熟悉;B3对某个靶点的成药限制理解较深,可以设计更好的药物。从小B们的角度,我们对特定靶点的成药性门槛,或者应用领域有新的认知,可以做不同的设计和探索。

C Family:疾病领域覆盖类

对于头部药企来说,疾病领域的覆盖优先权可能更先于靶点选择。以终为始,对于中国高发的肝癌、胃癌、乳腺癌、食管癌等大癌种来说,重点的潜在靶点几乎是不可能缺席的。对于初创公司来说,疾病领域也是管线搭建的重要考量。

D Family:联合治疗类

肿瘤免疫时代,联合治疗已经是非常普遍的创新探索方式。对于某些药企来说,某些靶点的选择是附加的。小D们的技术特色可能是Y新药,但Y的重要应用场景之一可能是和X靶点的联合。现实选择是外部合作或自主研发,外部合作往往没有主动权,能否找到最好的X,因为X们可能面临不同公司或不同联合疗法的选择。有些时候, 权衡之后不得不自己也开发一个X新药。

E  Family:外界压力类

对于初创公司,现实压力是投资人的认可。很多时候,看起来很有特色、很新的管线,投资人可能并不敢投。也许是看不太透,也许是担心风险。在管线梯次的配置下,初创公司小E们可能必须选择一些相对成熟的靶点。

小编小结

很多时候,吐槽过度竞争的往往是看热闹的媒体。对于深耕其中的当事人,药企和投资人在决策层面都是非常理性的。在创新的维度上,核心层的理念基本都是比别人快半步,快一步的大概率成为先烈,和别人一样的流于平庸,慢半步的被淘汰。这样的背景,促进了整个行业的快速进步。

差异化的分子设计、适应症探索、联合治疗、靶点组合、新技术新药物形式的探索,热门靶点几乎无可避免的陷入过度竞争,但过度竞争不意味必然的同质化竞争。相反,多维度的创新探索,可以最大化靶点价值,创造新的临床价值。如诺诚健华的BTK在MS方面的探索,前有诸多BTK和赛诺菲BTK在MS的探索,其血脑屏障通透性的分子设计形成理想组合,与Biogen达成9.4亿美元License-out交易。再如荣昌生物HER2 ADC与PD-1联合在尿路上皮癌得到很好的早期临床数据,前有默沙东等HER2+PD-1的联合,这联合治疗前行的半步促成了与Seagen 26亿美元的License-out交易。

PD-1为代表的Fast Follow时代之后,中国生物医药创新药2.0的核心绝对不是FIC,而是差异化的分子设计、适应症探索、联合治疗、靶点组合、新技术新药物形式等多方面的创新探索。靶点跟踪前移是必然,但创新不是空中楼阁,靶点也不是越新越好,基于临床价值和市场环境才是一切抉择的前提。

回到原始创新,中国的体量决定了未来的新药研发也是一种多元化的格局,而不会以欧美为对标。随着基础研究、转化医学、风险资本和临床的衔接越来越成熟,原始创新也会不断涌现。技术与科学的发展,也决定了创新不是以新靶点新机制为目标的单向发展。新技术的发展和作用机制的深化理解,对于成熟靶点的挖掘也愈加深化。在这种背景下,FIC的定义更更加模糊了。HER2、CD20等老靶点,历三十年仍能焕新生,意义远超许多新靶点。

创新不能泛化理解,FIC、Me better、Me too已经远远不足以覆盖新药研发的创新层次。多维度竞争、多元化时代,做什么、怎么做、为什么这么做,有时候比速度本身更重要。

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