据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。对广大女性患者的健康造成了极大的威胁[1]。为进一步深入研究中国乳腺癌人群的基因组学特征，广东省人民医院乳腺外科廖宁教授团队与燃石医学合作，分别围绕乳腺癌淋巴结转移和细胞周期通路两方面进行了深入的探索，是迄今最大的基于中国人群样本的相关研究之一。文章最终先后发表于柳叶刀子刊EBioMedicine杂志（IF：8.143）和日本乳腺癌学会Breast Cancer杂志（IF：4.239）。以下是文章的主要研究内容：
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乳腺癌前哨淋巴结和多发淋巴结转移与其原发肿瘤病灶基因组和免疫特征的比较
（图片来源：EBioMedicine网站）
研究背景：区域淋巴结是阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的重要屏障，相比多发淋巴结转移(≥3个)的患者，单一前哨淋巴结转移的乳腺癌患者预后更好。在既往的一些研究当中，已经发现乳腺癌的远处转移灶呈现出与原发肿瘤病灶不一样的分子特征，而对于淋巴结的转移病灶的相关数据暂未见报道。本研究利用燃石520基因panel OncoScreen Plus®，通过对来自广东省人民医院乳腺外科157例的乳腺癌患者的原发肿瘤和转移淋巴结进行测序，从分子层面揭示了乳腺癌原发病灶与淋巴结转移病灶之间的基因组学特征和免疫特征。
图1：研究流程
主要研究结果：研究依据患者的淋巴结转移情况将患者分为单一前哨淋巴结转移组（SLN组）和多发区域淋巴结转移组（MLNs组）（图1），基于520panel NGS检测的突变谱分析显示PIK3CA基因突变频率在MLNs组的淋巴结转移灶（P=0.029）和原发灶（P=0.011）均显著高于SLNs组。通过进一步对比两组各自的原发灶与淋巴结转移灶的突变基因，研究发现SLN组的转移灶有18个独特的基因变异，而MLNs组则有19个这样转移灶特异的基因变异。两组中转移淋巴结特异突变的基因仅有4个（PIK3CA、CDK4、NFKBIA、CDKN1B）重叠（图2）。
图2：乳腺癌淋巴结转移特征突变基因
研究亦对比了两组的肿瘤突变负荷（TMB）数据，结果显示两组间的原发灶TMB无显著差异，但MLNs组淋巴结转移灶的TMB显著高于SLN组(p=0.0085)(图3a)。而进一步分别对比组内配对的原发灶与淋巴结转移灶TMB，发现SLN组中转移灶的TMB显著低于其原发灶（P=0.001），在MLNs组则未见显著差异（P=0.05）（图3b和c）。
图3：SLN组与MLNs组原发灶与淋巴结转移灶TMB特征
该研究同时还对SLN与MLNs组部分患者的原发灶、淋巴结转移灶和相邻正常淋巴结进行了全转录组分析。通过GSEA分析发现相比于SLN组，MLNs组的原发灶和淋巴结转移灶均表现出更显著的侵袭性特征。MLNs组的原发肿瘤和淋巴结转移存在4个与侵袭相关通路上调，包括3个上皮间质转化特征和1个血管生成特征。另外，与MLNs组相比，SLN组的相邻正常淋巴结的杀伤型T淋巴细胞/调节型T淋巴细胞比和杀伤型T淋巴细胞/上皮间质转化比都显著更高。
小结：本研究基于中国人群乳腺癌数据，通过分子测序揭示了单一前哨淋巴结转移与多发区域淋巴结转移的分子特征和免疫特征存在显著不同，多发区域淋巴结转移患者其肿瘤侵袭性特征较强、免疫活性较差。这些结果为淋巴结转移数量不同乳腺癌患者个体化免疫治疗奠定了基础，值得更进一步开展多中心大样本前瞻研究进行验证。
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HR+/HER2-型乳腺癌细胞周期相关基因突变特征及临床意义
（图片来源：Breast Cancer网站）
研究背景：本研究旨在探讨激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）的乳腺癌细胞周期相关基因的突变特征及意义。研究纳入来自广东省人民医院乳腺外科的321例HR+/HER2-乳腺癌患者（GDPH队列），利用燃石520基因panel OncoScreen Plus®进行NGS测序分析，同时与国际乳腺癌分子分类联盟1347例HR+/HER2-乳腺癌患者（METABRIC队列）的细胞周期关键基因测序数据进行比较。综合分析乳腺癌细胞周期相关基因突变特征及其临床意义。
主要研究结果：研究通过对321例HR+/HER2-乳腺癌肿瘤组织测序分析，发现在15个细胞周期关键基因中，CCND1 (14%), CDKN1B (3%), CDK4 (3%),CCND2 (2%) 与 RB1 (2%)的突变最为常见（图4A）。而在METABRIC队列数据中，最为常见的细胞周期关键基因突变发生在CCND1 (19.5%), CDKN2A (3%), CDKN2B (2.5%), RB1 (2.4%) and CDKN1B (1.7%)（图4B）。
图4：15个细胞周期相关基因在GDPH队列(A)和METABRIC队列（B）中的突变分布
研究进一步根据多因素比例风险回归模型分析，利用METABRIC队列数据，确定五个关键的细胞周期相关基因CDK4、CCND1、CDKN1A、CDKN1C、CHEK2为HR+/HER2-乳腺癌患者总生存的独立预后因素。根据五个细胞周期相关基因风险评分，可将患者有效地分为低风险组和高风险组，5年总生存显著不同（P<0.0001）（图5）。
图5：METABRIC队列中依据五个关键细胞周期基因风险评分分层与患者预后相关
小结：本研究基于中国乳腺癌人群数据，分析了HR+/HER2-乳腺癌细胞周期关键基因突变情况并与外部数据队列进行了比较。基于外部数据队列发现五个关键细胞周期相关基因是HR+/HER2-乳腺癌患者生存的独立预后因素，可能有助于指导HR+/HER2-乳腺癌患者的个体化精准肿瘤治疗方案，未来有必要进一步开展多中心大样本前瞻研究进行验证。
廖宁教授及其团队一直以来致力于中国乳腺癌精准治疗以及相关转化研究。近年来，乳腺癌在全球范围内的高发引起了人们对其的高度重视，推动了相关领域的诊疗创新。而对于乳腺癌的诊疗一体化已经成为了廖宁教授所属单位-广东省人民医院重点规划建设的内容，其覆盖从早期乳腺癌的筛查，到外科手术的进步与发展，晚期患者的药物的精准靶向和免疫治疗。燃石医学亦助力参与其中，与廖宁教授团队合作发表的数篇研究从基因组学角度描绘了中国乳腺癌人群分子突变谱特征，这对于了解中国乳腺癌人群特异分子特征、发现潜在的治疗靶点以及开展创新的肿瘤个体化治疗奠定了坚实的基础。
参考文献：
[1]. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.
[2]. Chen B, Zhang G, Lai J, Xiao W, Li X, Li C, Mok H, Li K, Wang Y, Cao L, Jia M, Ren C, Wen L, Wei G, Lin J, Li Y, Zhang Y, Chen X, Wu X, Zhang H, Li M, Liu J, Balch CM, Liao N. Genetic and immune characteristics of sentinel lymph node metastases and multiple lymph node metastases compared to their matched primary breast tumours. EBioMedicine. 2021 Sep;71:103542.
[3]. Lai J, Chen B, Li Y, Lin X, Li M, Liu J, Liao N. Integrated analysis of cell cycle-related genes in HR+/HER2- breast cancer. Breast Cancer. 2021 Aug 27
专家介绍
廖宁
主任医师
广东省人民医院外科乳腺科主任、教授
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
廖宁教授门诊
广州市越秀区中山二路106号广东省人民医院
东川门诊：每周一、周二上午
协和专家门诊：每周三下午
关于燃石医学
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过30万例，在中国拥有领先的市场份额；2）全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作；3）基于NGS的癌症早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临床检验中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
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