300亿市值的基因合成龙头Twist：超高通量DNA合成如何做到业内成本最低？

有观点，有态度

这是医业观察公众号的第1253-1期文章

作者：高杰、白州

来源：生辉SynBio

随着技术的不断发展，合成生物学正在为临床治疗和医学诊断开发带来更多具有开创性的方法，尤其是 DNA 合成在越来越多的领域起到重要作用，包括药物研发、分子诊断、农业生产、化学研究等。科学家们逐渐发现，他们可以像操作计算机一样对细胞进行编程，从而实现大规模制造 DNA。

2013 年成立的 Twist Bioscience（以下简称 “Twist”）是一家创新型 DNA 合成公司，其硅基 DNA 合成平台突破了现有 DNA 合成工艺瓶颈，并成功实现了商业化。2018 年，Twist 成功在纳斯达克挂牌上市。通过快速合成 DNA，Twist 希望为个性化医疗的发展做出贡献 —— 让每个人都能够根据自身突变来获得个性化药物。

Twist 由 Emily Leproust，Bill Peck 和 Bill Banyai 共同创立，其中前两位曾负责安捷伦科技公司的 DNA 合成技术。
本次生辉 SynBio 与 Twist Bioscience 的 CEO Emily Leproust 和 CTO 陈思远进行了深度访谈，两人对生辉 SynBio 表达了自己对 DNA 合成技术发展的理解和看法。

“作为 Twist 最早的员工之一，我得以见证并成为其非凡成长的一部分。其特有的硅基 DNA 合成技术令人着迷，让我们能够以其他人无法想象的规模和质量开发应用程序和产品。” 陈思远告诉生辉 SynBio 。

图 | Twist 的 CEO Emily Leproust 和 CTO 陈思远（来源：受访人提供）

DNA 合成的重点是质量、通量和成本

生辉 SynBio ：Twist Bioscience 凭借着 DNA 合成技术，成为了合成生物学领域的领先玩家。其技术已涵盖了包括 NGS（高通量测序）和 Oligo Library Synthesis（寡核苷酸文库合成）在内的各类领先科技，请问 Twist 专注于基因组学的初衷是什么？想要通过 DNA 合成解决什么问题？

Emily: 基因组学与人类健康有着密切的联系，目前，该领域所有的最新进展都可归结于 DNA 读取（测序）和写入（合成）技术的发展。

在基因组学方面，我们并不是对 DNA 进行测序（读取 DNA），而是利用 DNA 合成平台生产产品，为客户节省下游测序成本。具体来说，我们在病人样本中制作短片段的 DNA 探针，就像磁铁一样，与感兴趣的特定序列结合并提取出来。

作为一家平台技术公司，Twist 专注于在硅芯片上进行高通量 DNA 合成，然后再以合成的 DNA 作为基础分子，构建更多的产品和生命科学工具，应用于合成生物学、基因组学、生物制药乃至数据存储。

通过打造前所未有的 DNA 合成规模，Twist 将为促进人类健康开辟一条清晰的道路。例如部分产品已经用于液体活检和癌症诊断，甲基化检测产品能够从少量抽血样本中进行早期癌症检测。

生辉 SynBio ：请问目前 Twist 合成的最大碱基对长度是多少？迄今为止，DNA 合成技术最大的局限是什么？

Emily: 目前，Twist 通过化学合成的方式可以合成多达 300 个核苷酸的寡核苷酸，还能通过拼接寡核苷酸合成长达 5,000 个碱基对的基因。

在我看来，DNA 合成的重点是合成质量、通量和成本。

首先，Twist 能够合成高质量的 DNA。DNA 合成是逐个碱基连接实现的（就像搭建乐高积木一样）。逐个连接的化学反应效率非常高，但当你必须一次又一次地重复这个过程来制造长寡聚物时，累积的效率就会下降，副反应也会开始，这使得制造超过 200 mer 的寡核苷酸变得非常困难。Twist 的技术可以通过化学合成生产长达 300 mer 的寡核苷酸，且错误率非常低。

其次，基于 Twist 的高通量合成平台，能够在每次运行中合成多达 100 万个寡核苷酸，而其他公司无法达到这个水平，我们是唯一一家能提供大规模高通量 DNA 合成技术的公司。之所以能够做到这一点，是因为 Twist 将合成 DNA 所需的化学物质缩小了 99.8%，因此减少了所需的试剂量和浪费，从而提供了更具可持续性的产品。

最后，我们的合成定价业内最低，0.09 美元 / 碱基对或 0.07 美元 / 片段。

生辉 SynBio ：作为一名跨学科专家，请问你认为高质量基因制造最重要的因素是什么？目前 DNA 合成技术最大的局限是什么？打算如何解决？

陈思远：基因合成 / 组装过程并不困难，任何具备足够分子生物学知识的人都能够以寡核苷酸构建基因序列。然而，同时制造数以万计的基因，且仍能保持只制造一个基因时的最高质量是非常困难的。

我们在自动化和软件方面投资了数百万美元用于简化分子生物学过程，以实现最高产量、最高质量和一致性的基因制造。

生辉 SynBio ：GP-write 5.0 会后，被称为 “一站式” 平台的 GPW CAD 受到了全世界的关注。请问你如何评价该平台技术？

Emily: 长期以来，全世界一直在寻找一种工具，能够实现基因组规模化设计且具有高通量 DNA 合成能力。我们认为 GPW CAD 平台将有助于释放 DNA 合成的更大潜力。

首个 DNA 存储产品将专注于长期档案存储

生辉 SynBio ：2021 年，DNA 数据存储联盟发布了第一份白皮书，作为参与者和制造商，你认为在 1μm 芯片上合成如此长的基因片段，有哪些困难？DNA 数据存储从合成到读取的总成本是多少？

Emily: 其难点在于，需要将现有制造工艺小型化和工程化才能实现在更小规模上合成。目前，将数据存储在 DNA 中仍然非常昂贵，我们正在努力缩短流程、降低成本。

生辉 SynBio ：Twist 现在是否已有更简便的方式用于写入和读取 DNA 数据？DNA 数据存储将带来哪些应用和影响？

Emily: 对于数据存储，有许多不同的公司致力于 DNA 合成和 DNA 测序。当今社会不断以惊人的速度积累数据，急需新的存储方法，DNA 数据存储就是一个很好的替代方案，因为它是永久性的，你可以在任何有需要的时候访问数据，其存储密度也更高。随着技术的不断进步，其成本将低于目前的存储方法。

生辉 SynBio ：首个 DNA 存储产品会重点关注哪些功能？

Emily: 第一个 DNA 存储产品将专注于长期档案存储，这至少占当今存储市场的 60%。我们的第一批客户可能将是那些保护文化遗产或是涉及大量数据输出（如视频监控）的公司。

看好中国生物科学市场

生辉 SynBio ：你如何看待生物科学市场？特别是中国的生物科学市场？能否简单介绍一下 Twist 在中国的相关业务？

Emily：中国是全球范围内生物科学市场增长最快的市场之一，该市场存在巨大的机遇。Twist 在广州生物岛已设有办事处，还与 AnchorDx（基准医疗）等公司合作开发产品，并在全国配备了销售团队。目前，Twist 在中国的产品包括合成生物产品（寡核苷酸库、基因、文库）、NGS 产品（目标富集系统、NGS 文库构建等）和生物制药产品（文库、抗体发现和优化服务与协作）等。同时，我们也在中国和亚太地区拥有专门的客户服务团队，以便更好地服务该市场。

生辉 SynBio ：日前，AnchorDx 与 Twist Bioscience 合作，历时两年开发的 Twist Alliance Pan-Cancer Methylation Panel 已在全球上市。基于哪些方面的考虑促成了本次合作？

陈思远：DNA 由四种碱基 A、T、C、G 编码，我们体内的所有细胞都具有相同的 DNA 序列，但它们以非常差异化的形式存在并执行不同的功能，这主要是由于 DNA 甲基化，这是最重要的表观遗传学标记之一。DNA 甲基化为 DNA 增加了另一个维度的信息，影响诸多生物过程，并已成为人类疾病（包括癌症）的重要生物标志物。

通过测序检测甲基化在许多方面都具有挑战性。现有方法灵敏度低、效率低、成本高。通过利用我们的 DNA 合成能力，我们有一种独特的方法可以显着改善甲基化检测。

生辉 SynBio ：关于 Pan-Cancer Panel 产品的研究工作，Twist 在该产品的研发过程中扮演了什么角色？该产品在开发过程中存在哪些困难？

陈思远：我们充分利用了 AnchorDx 在 Pan-Cancer Panel 产品内容选择方面的专业知识，然后，通过 Twist 专有软件设计用于甲基化捕获的探针，并结合探针制造工艺合成高质量的目标富集探针。我们与 AnchorDx 合作在模型细胞系样本和真实患者样本中测试 Panel 性能，以进行展示和改进。

脱靶捕获是一个难题。这是因为甲基化测序中有一个步骤是将未甲基化的胞嘧啶转化为尿苷，其作用类似于胸腺嘧啶。由于 C 的很大一部分转化为 U/T，基因组 DNA 的复杂性从 4 个碱基（A、G、T、C / 甲基化 C）减少到 3.5 个碱基（A、G、T/U 和甲基化 C），从而增加探针和 gDNA 之间的非特异性杂交。我们使用设计软件来预测非特异性杂交并调整探针以主动减少脱靶。结合协议优化，我们帮助一个非常复杂的 Panel 实现了非常低的脱靶率。

生辉 SynBio ：Twist 为什么选择 AnchorDx 作为合作伙伴？

陈思远：作为早期癌症检测的领导企业，AnchorDx 首席执行官范建兵开发了 Illumina EPIC 甲基化阵列，同时也是甲基化领域研究的领导人物。

我们此前已与 AnchorDx 有着长期的合作关系。AnchorDx 也是  Twist 平台在 NGS 领域最早的客户之一。

生辉 SynBio ：你如何看待合成生物学在医疗行业、肿瘤检测等领域的作用？

陈思远：合成生物学已经催生出寡核苷酸池、基因和变异文库等，这些基于 DNA 的产品已经广泛用于靶点识别、抗体发现、TCR 和 CAR-T 治疗，未来的应用范围会继续扩大。

生辉 SynBio ：你如何看待合成生物学和基因组学的未来？能简单谈谈 Twist 的下一步计划吗？

Emily: 在合成生物学方面，未来将实现更高的合成和筛选通量，使用 AI/ML 提高设计 - 构建 - 测试周期的效率；在基因组学方面，将进一步提高疾病检测的灵敏度并降低成本，实现更加个性化的疾病治疗，包括液体活检和微小残留疾病等重要应用。

Twist 目前正在扩大生物制药合作伙伴关系网，并进一步推动 Twist 抗体的开发，也将继续积极取得 DNA 存储解决方案方面的进展，总体而言，Twist 将继续积蓄动力、不断创新并继续领先。

The End

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