｜导语｜
根据国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，对广大女性患者的健康造成了极大的威胁[1]。广东省人民医院乳腺科廖宁教授团队一直致力于乳腺癌的精准治疗研究，在乳腺癌分子检测领域已发表多项有重要临床医学意义的研究成果。
乳腺癌发病机制复杂，涉及到多条信号通路的调整，其中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路成为近年研究的热点，2019年5月，FDA批准了PI3K首个抑制剂Alpelisib上市，联合Fulvestrant用于治疗内分泌疗疾病进展后的HR+、HER2-的绝经后女性或男性乳腺癌患者[2]。PI3K信号通路作为细胞内关键的通讯枢纽，在信号转导，细胞的增殖与凋亡，代谢以及血管的生成等过程中起到重要的调节作用，PI3K信号通路的异常激活与乳腺癌的发生发展以及治疗耐药均有关系。因此，进一步研究PI3K信号通路相关基因的变异特征对于乳腺癌的深入认识、精准治疗具有重要的意义。
图1. 乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路示意图[3]
燃石医学与廖宁教授团队合作，在乳腺癌精准治疗领域已有多项学术成果产出，为中国乳腺癌患者的诊断及治疗提供了非常宝贵的参考数据。今年4月，发表在Frontiers in Oncology的文章全面揭示了中国乳腺癌的分子突变谱特征，并从乳腺癌的不同分子亚型，胚系变异以及免疫治疗疗效预测因子等方面与西方乳腺癌人群进行了对比，进一步剖析了中西方乳腺癌人群基因组变化与突变特征的差异（点击回顾：【文章发表】廖宁教授团队揭示中国乳腺癌常见肿瘤相关基因的变异特征）。是迄今通过NGS大Panel探索中国乳腺癌人群分子突变谱特征的重要的大型研究之一。
此外，在2020年1月，燃石医学与廖宁教授团队合作探索的聚焦于中国HER-2阳性乳腺癌人群突变特征的文章发表在Endorcine-Related Cancer，揭示了中西方HER-2阳性乳腺癌人群在基因突变类型，信号通路富集等各方面的差异，同时也发现了不同分子亚型之间基因突变谱的异质性（点击回顾：【文章发表】中西差异—— 大Panel检测揭示HER2阳性乳腺癌基因突变谱特征与异质性）。
随着乳腺癌精准治疗的新进展，廖宁教授团队更关注于包括PI3K等新的治疗靶点及与之相关的共突变及临床因素的关联，通过对来自广东省人民医院的数百例乳腺癌进行PI3K-AKT-mTOR信号通路的分子突变谱特征进行分析，研究成果于近日正式发表于Journal of Cancer杂志[4]。
（图片来源：Journal of Cancer网站）
｜研究结果｜
乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路突变特征概况
本研究总共入组了589例Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者，其中54.5为HR+/HER2−型，18.8%为HR+/HER2+型，10.9%为HR-/HER2+型, 11.5%为三阴型。通过燃石OncoScreen plus® 520基因panel检测发现62.6% (369/589)的患者存在至少一个PI3K-AKT-mTOR通路基因突变, 突变最为高频的基因依次为PIK3CA（45%）、PTEN（7.5%）、AKT1（5.9%）、PIK3R1（2.7%）及PIK3CG（2%）。通过对比METABRIC数据库数据，发现与西方人群相比，除PIK3C2B与AKT3基因拷贝数扩增频率显著高于本研究队列以外，PIK3R1、AKT1以及PTEN基因均无显著性差异。
图2. 589例乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路基因突变谱
PIK3CA、PTEN与AKT1基因突变特征分布
本研究进一步分析了PIK3CA等高频基因突变的特征。PIK3CA基因的突变率在不同分子亚型的患者间呈现差异化的分布：HR+/HER2-、HR+/HER2+及HR-/HER2+的患者检出更多的PI3KCA突变，突变率分别为48.3% (155/321)、45% (50/111)及42.2%(27/64) ，三阴型患者检出率仅为25% (17/68)。在PIK3CA基因的众多突变中，发生于20号外显子的H1047R错义突变最为常见，达41.9% (126/301)，其次是位于9号外显子的E545K (13.0%, 39/301) 与E542K (7.6%, 23/301)错义突变。另外，研究发现5.3%携带PIK3CA突变的患者同时携带PTEN突变，1.1%携带PIK3CA突变的患者同时携带AKT1突变。
图3. 不同亚型乳腺癌PIK3CA突变特征
PTEN作为PI3K-AKT-mTOR通路第二高频突变的基因，其主要的突变类型为移码突变与错义突变，分别为50%和16.7%。在不同的分子亚型中，PTEN突变更倾向发生于HER2阴性的乳腺癌，以HR + /HER2-型 (77.3%, 34/44)为主，其次是三阴型(18.2%, 8/44)，而PTEN突变与否跟ER、PR状态，肿瘤大小，淋巴结转移以及Ki67表达均无关系。PTEN突变位点分布较为分散，不存在主要的热点突变。
AKT1基因突变在不同的分子亚型中呈差异性分布，94.3%的突变发生于HR + /HER2–型乳腺癌，突变类型以错义突变为主(91.7%, 33/36), 其中AKT1 E17K是常见的热点突变，高达86.1%, 少部分存在基因的拷贝数扩增（8.3%，3/36)。在本研究当中未发现AKTI合并PTEN突变的患者。
PI3K-AKT-mTOR通路基因突变与乳腺癌预后分析
本研究通过METABRIC 数据库进一步分析了PI3K-AKT-mTOR通路基因与乳腺癌预后的相关性。发现PIK3CA突变型与野生型OS无显著性差异（图3a），但发现存在多个PIK3CA突变的患者OS显著短于PIK3CA野生型患者 (mOS, 131 vs. 159 months, P=0.029，图3b）。有趣的是，突变位点在C2结构域PIK3CA突变患者OS显著短于突变位点不在C2结构域PIK3CA突变患者mOS, 130 vs. 154 months, P=0.020，图3c）。H1047R是PIK3CA最主要的突变类型，研究也发现该类患者OS显著短于其他PIK3CA突变类型的患者（ mOS, 152 vs. 157 months, P=0.021，图3f）。
图4. 乳腺癌PIK3CA突变预后分析
｜结论与启发｜
本研究通过燃石OncoScreen plus® 520基因Panel精准分析了中国早期乳腺癌PI3K-AKT-mTOR通路的突变全貌，及其在不同亚型的分布特征。在入组的589例患者当中发现PI3K-AKT-mTOR通路基因突变率高达62.6%，PIK3CA突变率达到45%。此外，通过外部数据库探索了PIK3CA突变与乳腺癌预后的相关性。本研究结果为筛选中国乳腺癌患者中使用PI3K靶向治疗可能获益人群提供了重要的参考依据。
廖宁教授及其团队一直以来致力于中国乳腺癌精准治疗以及相关转化研究，燃石医学与廖宁教授团队合作，开展了多项覆盖乳腺癌分子诊断，靶点探寻等方向的研究，发表了多篇有影响力的文章，并多次在ASCO、SABCS等国际肿瘤会议上展示了中国人群乳腺癌精准诊疗的研究成果。这些成果从基因组学角度描绘了中国乳腺癌人群分子突变谱特征，揭示了中西方乳腺癌患者基因组学上的差异，大大推动了潜在治疗靶点的发现及创新肿瘤个体化治疗的进展。用中国数据和证据，中国标准，中国经验，初步建立乳腺癌精准治疗伴随诊断平台，最终将惠及更多乳腺癌患者，提升我国乳腺癌的精准治疗水平。
参考文献：
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.
[2].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-alpelisib-metastatic-breast-cancer
[3].Dong C, Wu J, Chen Y, Nie J, Chen C. Activation of PI3K/AKT/mTOR Pathway Causes Drug Resistance in Breast Cancer. Front Pharmacol. 2021 Mar 15;12:628690.
[4].J Cancer 2021; 12(14):4408-4417. doi:10.7150/jca.52993
专家介绍
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任、教授
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
关于燃石
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
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