Myriad Genetics 在2021ASCO年会上公布了乳腺癌多基因风险评分（PRS）检测产品的最新数据。数据表明，不论患者是何种血统或人种，该检测产品均可提供准确的乳腺癌风险评估。
三年前，Myriad公司推出了riskScore产品。最初，该产品是为未患乳腺癌且myRisk遗传性肿瘤基因检测结果为阴性的女性提供五年和终生乳腺癌风险评估。“myRisk”是Myriad Genetics公司推出的检测遗传性癌症风险基因的NGS panel，riskScore是其附属产品之一。但迄今为止该款86-SNP的riskScore产品仅适用具有欧洲和德系犹太人血统的女性。
为了给更多女性提供更准确的乳腺癌风险评估，Myriad公司对riskScore重新进行了校准并计划在今年下半年为符合myRisk检测标准的女性提供校准后的riskScore产品检测服务。2022年，Myriad将为那些依据个人和家族乳腺癌史无需接受myRisk检测的女性提供riskScore检测服务。riskScore检测将直接面向消费者单独出售，不再作为myRisk附属产品。
多基因风险评分（PRS，Polygenic risk scores）主要基于对疾病风险相关的众多SNP的数据解析。但检测panel中的SNP绝大多数源于欧洲女性全基因组检测数据。因此，PRS会高估疾病风险，且对非欧洲血统女性高风险/低风险的分层往往不够精准。例如，虽然研究表明黑人女性与美国白人的乳腺癌发病率相似。但是“Myriad为欧洲血统女性开发的86-SNP PRS将黑人女性患乳腺癌的风险高估了近两倍”，在Cleveland Clinic提供乳腺医疗服务指导且参与PRS重新校准工作的Holly Pederson提到。
Myriad希望可以解决riskScore的血统限制问题，多年来一直在改进riskScore在拉美裔、非裔美国人和其他人群的适用性问题。ASCO年会上，Pederson展示了Myriad这些年的努力成果，并公布了基于275,000多名女性数据的93-SNP PRS产品，强有力的证据表明校准后的riskScore适用于所有血统的女性。
新一代riskScore产品可检测93个乳腺癌相关SNP，56个祖先相关基因，并依据其血统计算出个体未来5年和一生中患乳腺癌的概率。这将颠覆目前医疗问询中就诊者需自报血统的传统，因为自报血统可能并不准确尤其对非欧洲血统女性而言。“据观察，许多患者并不能完全确定他们的祖先，而这将不再是就诊障碍，”Myriad Genetic研发总裁Nicole Lambert表示。
93-SNP PRS根据非洲、东亚和欧洲祖先血统相关的56个SNP加权分析就诊者遗传血统。“每个集群含有多个子集群，因此三个血统可基本覆盖人类种群的多样性，可合理代表大多数人的遗传多样性”Pederson讲道。
利用超189,000名女性数据进行PRS评分测试，89,000多名女性数据进行模型验证。结果显示两队列中，23%为乳腺癌患者，30%直系一级亲属患有乳腺癌。其中，约10%的女性自称黑人或非洲人，10%自称为西班牙裔女性，约有2%的女性自称为亚裔。
由Myriad公司CSO Jerry Lanchbury和公司生物统计学主任Elisha Hughes牵头的研究团队，首先利用Myriad公司数据库中自报种族的遗传性癌症检测数据以及来自大型财团和全基因组关联研究数据开发了针对非洲人、亚洲人和欧洲人后裔的PRS系统。对于测试队列中的每一位患者，研究人员利用56个SNPs确定他们来自三大洲的“血统比率”，然后根据93-SNPs计算他们患乳腺癌的风险。
Pederson表示：“女性个体中发现的不同等位基因SNP不仅代表其血统组成部分，还代表该等位基因在三大陆祖先中的存在比率，因为不同血统的基因多态性完全不同。“因此，每个妇女的多基因风险评分不仅取决于其基因型，还取决于其祖先起源和其祖先中特定等位基因频率。”
研究人员希望通过验证队列明确93-SNP PRS如何依据血统来判断女性为乳腺癌高风险或低风险，其次明确93-SNP与86-SNP检测性能。结果表明，93-SNP PRS对于所有血统女性的乳腺癌风险评估均优于86-SNP检测。但由于亚洲群体入组人群太少无法确定这两种检测产品对于亚洲女性的检测性能优劣。
此外，验证性队列结果表明，风险评分重新调整后乳腺风险高危组前1%的女性患乳腺癌的几率比一般风险分层的女性要高出2~3倍。对于所有自报血统的女性，除黑人女性外，风险分层位于前10%的女性患乳腺癌的风险是一般风险分层女性的2倍。
风险分层位于前10%的自报血统为非洲或黑人女性患乳腺癌的风险比普通人高 44%。Pederson提到，重新设计的riskScore对于自报黑人血统的女性而言，其乳腺癌风险评分“显著提高”，但仍然存在一定的问题。Pederson相信新评分系统对黑人女性的乳腺癌风险检测可能会随着数据库的完善变得更加精确。
密歇根大学罗格尔癌症中心放射肿瘤学助理教授Corey Speers说：“我们知道，基于基因组的乳腺癌风险分层检测更多基于欧洲血统女性SNP数据，因而对于其他血统女性的检测能力表现欠佳。这项研究打破了因血统因素导致检测结果参差的局面，让所有女性均能得到准确的乳腺癌风险评分，因此该研究具有非常重要的里程碑意义。”
Pederson所工作的克利夫兰诊所尚未将多基因风险评分纳入标准疾病风险评估工作流程。该医疗中心正参与一项由梅奥诊所Fergus Couch开发的300-SNP乳腺癌多基因风险评分的GENRE-2前瞻性研究。在该研究中，研究人员正在跟踪该评分是否有助于患者做出乳腺癌预防的决定，例如是否接受内分泌治疗。
由于缺乏对非欧洲人群的数据验证，导致乳腺癌和其他疾病多基因风险评分一直未能广泛普及。Pederson认为：“临床上多基因风险评分确实处于起步阶段，在riskScore重新评估之前，我们考虑到其在非欧洲人群中的适用性以及对于报告解读的担忧，所以没有在克利夫兰诊所推广和使用多基因风险评分。”
Pederson 表示，尽管Myriad一直免费为欧洲女性提供86-SNP riskScore检测，但克利夫兰诊所从未认可该产品。她认为该项研究很可能会改变这种状况，据她所知，Myriad 的测试是目前唯一经过校准的、可为所有血统女性提供乳腺癌风险分析的多基因检测产品。
Speers指出，ASCO公布的训练队列和验证数据队列共计超数万名女性，并且在影响乳腺癌风险的各种影响因子间取得了非常好的平衡。Speers期望经过同行评议的数据能尽快公布。“93-SNP PRS在乳腺癌风险评估上迈出了重要的一步，可以为所有血统的女性提供公平和准确的检测结果。”
随着越来越多像myRisk这样的多基因检测产品投入市场，越来越多的检测者会收到乳腺管理提示不够精准的检测报告。若检测报告不能提供直接且精准的乳腺管理提示，有乳腺癌史或乳腺癌家族史的受检者将非常难以接受这种检测。
在Myriad和其他多基因风险评分中：当NGS大panel检测结果为阴性时，检测报告依然会提供风险信息提示或调整风险评估结果，以降低患者管理的不确定性。Pederson表示：“如果患者有中等乳腺癌风险的CHEK2基因突变，我们会告诉他们，他们一生中的患乳腺癌风险约为30%。但是如果依据PRS的风险分层，患者一生中的风险可能低至6.6%也有可能为70%与BRCA1/2（高危乳腺癌风险基因）突变患者风险相似”。她认为，尽管Myriad的93-SNP riskScore在所有女性中都得到了“充分验证和校准”，但患者进行预防性乳房切除术或卵巢切除术以降低乳腺癌风险的决定不仅基于基因检测，而是基于其他各种临床因素以及患者自己对健康和未来生育的综合考虑。“基因检测结果仅仅是临床信息的冰山一角，虽然它本身很有用，但对于女性来说，结合其他临床因素进行综合评估会更有效，riskScore只是让结果更精准。”
Myriad针对欧洲女性的86-SNP score联合Tyrer-Cuzick风险模型根据受检者年龄、体重指数、初潮年龄和癌症家族史等特征评估乳腺癌风险。Pederson表示，Myriad正在致力于将临床风险特征整合到93-SNP riskScore中，该数据结果预期在年底的医学会议上公布。
Myriad计划在今年下半年推出面向所有血统背景的女性93-SNP riskScore。此外，93-SNP riskScore标准产品预期明年以DTC的形式争先上市，届时那些根据NCCN指南、个人肿瘤史以及家族史特性不推荐进行高危或中危乳腺癌易感基因检测的9300万人将从中获益。Lambert认为：“这将促使我们为所有女性提供精准乳腺癌风险评估：符合NCCN指南推荐风险评估条件的人可选择myRisk，不符合NCCN指南推荐条件的人可选择93-SNP riskScore检测。”
Myriad公司的DTC计划也引发了人们对该公司将如何应对国家监管的疑问。此前，FDA曾明确表示将监管面向消费者推销PRS产品的实验室。
23andMe是目前唯一一家销售FDA授权用于疾病风险评估基因检测产品的公司，人们可以直接在网上订购，无需医生参与。其他具有CLIA认证实验室的公司也找到了绕过FDA监管的方法，即通过第三方医生网络平台审查、批准客户，在线以医嘱的形式推广PRS产品。但这种方式又因为在线医生与患者基本零互动的状态一直颇有争议。
Lambert表示：“我们目前正在评估监管要求，与相关方进行项目落地讨论，并制定具体的启动计划。”
目前的检测指南主要是基于个人和家族的癌症史来推荐检测人群，导致临床实践中乳腺癌患者中仅有极少部分人群携带高危风险基因突变，扩大癌症风险检测群体将使更多癌症患者从中受益。与此同时，癌症风险评估NGS检测产品快速准入市场也会带来一系列问题，比如缺乏专业基因知识的医生很难准确地进行报告解读。
因此，针对癌症的PRS产品营销策略需涵盖对患者和医生强有力的教育普及计划，包括遗传咨询支持并指导医生或保健师如何利用在线资源，以帮助临床医生对受检者进行合理的报告解读。
据悉，Myriad向所有线上、线下订购胚系基因检测的医生或患者提供遗传顾问支持。该公司正在评估在2022年推出消费者版riskScore时，还需要提供哪些其他服务。
参考资料：
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