PNAS | m6A 催化酶METTL14诱导皮肤肿瘤发生机制

基因组稳定性不断受到内源性和外源性的损伤刺激。为了保持基因组的完整性，细胞配备了多种DNA修复机制，以清除特定的DNA损伤。核苷酸切除修复 (nucleotide excision repair, NER) 是一种多功能的DNA修复途径，主要修复紫外线辐射，空气污染，和部分化疗药物造成的DNA损伤。全基因组核苷酸切除修复 (global genome NER, GGR) 是典型的NER修复机制， 是通过NER修复DDB2 蛋白和其他蛋白质来启动NER的修复路径 【1】。如果细胞不能及时并正常的修复DNA损伤，细胞就不能正常的生存，或积累基因突变，最终导致老化或癌症的发生。所以研究DNA修复机制有着重要的意义。

m6A（N6甲基嘌呤）是最常见的mRNA修饰类型。m6A受书写蛋白 （例如METTL3/METTL14等），擦除蛋白（例如FTO和ALKBH5） 及阅读蛋白（YTH家族蛋白，HNRNP家族蛋白，和IGF2BP蛋白等）的调控【2】。m6A甲基化调控RNA的代谢，在很多生命过程中起到重要作用，包括生长发育【3】，癌症【4,5】，和应激反应【6】。然而m6A在紫外线 UVB诱导皮肤癌的调控机制尚不清楚。

2021年 8月31日，芝加哥大学何玉英团队等在PNAS杂志上发表了论文题为：METTL14 facilitates global genome repair and suppresses skin tumorigenesis，该研究揭示了UVB诱导的上皮肿瘤发生中m6A RNA甲基化和GGR之间的机制联系。

研究人员发现METTL14促进全基因组核苷酸切除修复, 通过调节m6A mRNA甲基化来调节DNA修复蛋白DDB2的蛋白质翻译，并抑制UVB诱导的皮肤肿瘤的发生。研究人员还证明METTL14通过调节DDB2 m6A甲基化介导的蛋白质翻译来促进全基因组核苷酸切除修复。同时，抑制YTHDF1基因 (促进m6A修饰的mRNA的翻译) 降低了DDB2蛋白水平, 证明了METTL14和YTHDF1可调节DDB2的表达。

在小鼠中，皮肤特异性杂合子METTL14缺失增加了UVB诱导的皮肤肿瘤的发生。此外，与正常组织比较，在小鼠皮肤肿瘤，慢性UVB照射小鼠皮肤，以及人皮肤癌中， METTL14和DDB2表达均下调。这些结果表明METTL14在UVB诱导的皮肤肿瘤发生中具有抑制肿瘤的作用，且与DDB2的调节有关。此外，UVB通过NBR1介导的选择性自噬来降解 和下调METTL14蛋白。

综上所述，这些发现表明METTL14是选择性自噬的靶点，调节GGR，并抑制UVB诱导的皮肤肿瘤发生。通过靶向上调METTL14信号通路有可能提高基因组稳定性和预防UVB诱导皮肤癌的发生。

原文链接：

https://www.pnas.org/content/118/35/e2025948118

制版人：十一

转自：BioArt

参考文献

1. Marteijn, J.A., Lans, H., Vermeulen, W. & Hoeijmakers, J.H. Understanding nucleotide excision repair and its roles in cancer and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 15, 465-481 (2014).

2. Zhao, B.S., Roundtree, I.A. & He, C. Post-transcriptional gene regulation by mRNA modifications. Nat Rev Mol Cell Biol 18, 31-42 (2017).

3. Frye, M., Harada, B.T., Behm, M. & He, C. RNA modifications modulate gene expression during development. Science 361, 1346-1349 (2018).

4. Huang, H., Weng, H. & Chen, J. m(6)A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer cell 37, 270-288 (2020).

5. Barbieri, I. & Kouzarides, T. Role of RNA modifications in cancer. Nature reviews. Cancer 20, 303-322 (2020).

6. Wilkinson, E., Cui, Y.H. & He, Y.Y. Context-Dependent Roles of RNA Modifications in Stress Responses and Diseases. Int J Mol Sci 22 (2021).

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