《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）
KRAS突变可见于25%~30%的非鳞非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC），其中NSCLC中最常见KRAS G12C突变，肺腺癌中发生率约为13%。由于KRAS缺乏结合位点，导致长期不可成药。特异性不可逆KRAS抑制剂Sotorasib终于征服了这个难治靶点。
《新英格兰医学杂志》刊登了CodeBreaK100研究[1]的2期部分结果。126例经治晚期KRASG12C突变NSCLC患者入组，接受Sotorasib 960 mg Qd治疗，主要研究终点是客观反应率（ObjectiveResponse Rate, ORR）。124例患者可评估，ORR为37.1%，完全缓解（Complete Remission, CR）率3.2%，疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）80.6%（图1）。中位反应持续时间（Durationof Response, DoR）11.1个月，中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）6.8个月，中位总生存（Overall Survival, OS）12.5个月。
图1 Sotorasib治疗后的肿瘤最佳反应（来源DOI：10.1056/NEJMoa2103695）
Sotorasib最常见的不良事件（AdverseEvents, AEs）为腹泻，恶心，乏力，关节痛和转氨酶升高。3~4级治疗相关AE（TreatmentRelated AE, TRAE）发生率为20.6%。
基于此结果，美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration, FDA）加速批准Sotorasib用于携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者。目前对比Sotorasib和多西他赛二线治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的3期研究正在进行中，结果将进一步确定Sotorasib在此类患者中的作用。
PARP抑制剂可以通过合成致死作用抑制具有同源重组修复缺陷（HomologousRecombination Repair Defect, HRD）的肿瘤细胞。OlympiA[2]是一项3期双盲随机研究，入组接受过新辅助/辅助治疗和手术治疗后携带胚系BRCA1/2突变的高危HER2阴性乳腺癌患者。患者1:1随机接受1年口服奥拉帕利或安慰剂治疗。主要研究终点是无侵袭性疾病生存期（InvasiveDisease-Free Survival, iDFS）。
1836例患者随机。中位随访2.5年，两组的3年iDFS率分别是85.9% vs 77.1%（HR0.58，P＜0.001）（图2）。3年无远处转移生存率分别是87.5% vs80.4%（HR 0.57，P＜0.001）。奥拉帕利组死亡事件更少，但是组间差异没有显著性。
图2 OlympiA研究iDFS（来源DOI：10.1056/NEJMoa2105215）
研究证实对于携带胚系BRCA突变的高危HER2阴性早期乳腺癌患者，奥拉帕利辅助治疗可显著降低复发几率。奥拉帕利成为BRCA突变早期乳腺癌患者的首个精准疗法，为此类患者带来了辅助治疗新标准。
局部进展期食管或胃食管结合部癌的标准治疗是新辅助化放疗后手术，但是复发风险高，特别是未达到病理完全缓解（PathologicalComplete Remission, pCR）的患者，且目前尚无有效的辅助治疗。
CheckMate 577[3]是一项随机双盲安慰剂对照3期研究。Ⅱ~Ⅲ期食管或食管胃结合部癌患者接受R0切除，具有残留疾病的患者随机接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗，最大持续干预时间为1年。主要研究终点是无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）。
中位随访24.4个月。两组的中位DFS分别是22.4个月 vs 11.0个月（HR0.69，P＜0.001）（图3），各亚组获益一致。3~4级AE发生率分别是13% vs 6%。
图3 CheckMate577研究DFS（来源DOI：10.1056/NEJMoa2032125）
CheckMate 577是首个证实免疫辅助治疗在高危食管/胃食管结合部癌患者中作用的研究，为此类患者的治愈增添利器。
《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）
表皮生长因子受体（EpidermalGrowth Factor Receptor, EGFR）20外显子插入突变对目前获批的酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinase Inhibitor, TKI）均表现出耐药，因此长期以来含铂双药化疗一直是携带EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC患者的标准治疗。
Amivantamab是一种全人源化EGFR-MET双特异性抗体，在1期CHRYSALIS研究[4]中，81例接受Amivantamab治疗的经治患者纳入疗效人群，ORR为40%，其中3例达到CR（图4）。中位DoR 11.1月，中位PFS8.3月，中位OS 22.8个月。最常见AE包括皮疹，输液反应，甲沟炎等，≥3级AE发生率为35%。
图4 CHRYSALIS研究肿瘤反应（来源DOI：10.1200/JCO.21.00662）
基于此优异数据，2021年5月，Amivantamab获得美国FDA批准用于二线治疗EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC患者，成为此类患者中首个获批的靶向药物。
双免疫疗法由于协同机制在多种肿瘤中所向披靡。广泛期小细胞肺癌（
Extensive-DiseaseSmall-Cell Lung Cancer, ED-SCLC）预后依旧较差，CheckMate451研究[5]探索了双免疫疗法在ED-SCLC维持治疗中的作用。
这是一项双盲3期研究。接受一线含铂双药化疗≤4周期未进展的患者1:1:1随机接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗4周期后纳武利尤单抗单药，纳武利尤单抗或安慰剂维持治疗，治疗≤2年或直至疾病进展或毒性不可接受。主要终点为OS。
834例患者入组，三组中位OS分别是9.2个月 vs 10.4个月 vs 9.6个月，没有显著差异（图5）。双免疫对比安慰剂的PFS HR为0.72，纳武利尤单抗对比安慰剂的PFS HR为0.67。肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）≥13mut/Mb的患者具有OS获益趋势。
图5 CheckMate451研究OS（来源DOI：10.1200/JCO.20.02212）
和安慰剂相比，双免疫疗法维持治疗显示出PFS优势，然而却未能转化为OS优势。SCLC的生物学特征依旧令人困惑，ED-SCLC的治疗任重而道远。
《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）
CheckMate 227研究已经证实了双免疫疗法在晚期NSCLC一线治疗中的地位。为进一步克服免疫治疗带来的早期进展，同时降低化疗不良反应，CheckMate9LA研究[6]探索了双免疫联合有限周期化疗在晚期NSCLC中的作用。
研究入组719例患者，随机接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期含铂方案化疗或单纯化疗，主要终点是OS。结果显示两组中位OS分别是15.6个月 vs 10.9个月（HR 0.66）（图6），PFS 6.8月 vs5.0月（HR 0.70），ORR 37.7% vs 25.1%。联合组AE可耐受。
图6 CheckMate9LA研究OS（来源DOI：10.1016/S1470-2045(20)30641-0）
双免疫疗法显示出优越的疗效优势，且OS曲线早期分开，没有交叉，证实了研究构想。因此，该方案也获批成为晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案。
2021年涌现出很多新型抗HER2靶向药物，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局发生了很大变化，例如T-DXd取代T-DM1成为二线治疗优选，图卡替尼，奈拉替尼，马吉妥昔单抗等均成为后线治疗选择。但是对于中国患者来说，由于药物可及性的原因，可选的HER2靶向药物依旧有限。
PHOEBE研究[7]则进一步确认了吡咯替尼的作用。这是一项随机对照3期研究。接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗进展的患者随机接受吡咯替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨治疗，主要研究终点为PFS。267例患者入组，两组中位PFS分别是12.5个月 vs 6.8个月（HR 0.39，P＜0.0001）（图6）。拉帕替尼最常见的3级以上AE为腹泻和手足综合征。
图7 PHOEBE研究PFS（来源DOI：10.1016/S1470-2045(20)30702-6）
由于疗效显著，毒性可控和良好的可及性，吡咯替尼成为中国HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗选择。
局部进展期直肠癌的标准治疗为术前化放疗，手术和辅助化疗，然而术后远处转移率高达30%。由于FOLFIRINOX方案具有高反应率，UNICANCER-PRODIGE23研究[8]评估了加入FOLFIRINOX新辅助化疗的作用。
这是一项3期随机研究，cT3-4M0直肠癌患者随机接受新辅助化疗或标准治疗。新辅助化疗组治疗为FOLFIRINOX新辅助化疗，化放疗，手术和辅助化疗；标准治疗组包括化放疗，手术和辅助化疗。主要终点为3年DFS。
461例患者随机，中位随访46.5年，两组的3年DFS分别是76% vs 69%（HR0.69，P=0.034）（图8）。3年OS率分别是91% vs88%，3年癌症特异性死亡分别是92% vs 89%，3年无转移生存率分别是79% vs 72%。新辅助治疗阶段，最常见3~4级AE为中性粒细胞减少（17%）和腹泻（11%）。化放疗阶段最常见的3~4级AE为淋巴细胞减少（11% vs27%），中性粒细胞减少（6% vs18%）和神经病（12% vs21%）。
图8 PRODIGE23研究DFS（来源DOI：10.1016/S1470-2045(21)00079-6）
研究证实在术前化放疗中使用FOLFIRINOX增加化疗强度可改善cT3-4M0直肠癌患者结局，且降低了神经毒性发生率。因此，新辅助化疗方案更为有效，耐受性更加佳，可作为临床实践中的新型标准方案。
《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol）
术后放疗（PostoperativeRadiotherapy, PORT）在ⅢA-N2NSCLC中的作用始终没有确定。PORT-C研究[9]评估了PORT在pⅢA-N2NSCLC患者中的作用。
394例pⅢA-N2 NSCLC患者完成完全切除和4周期含铂方案辅助化疗后，随机分配至PORT组行50 Gy放疗或观察组。研究主要终点为DFS。研究历时十余年，中位随访46.0个月，结果显示两组的3年DFS率分别是40.5% vs 32.7%，中位DFS分别是22.1个月 vs 18.6个月（HR 0.84，P=0.20）（图9）。两组的3年OS率分别是78.3% vs82.8%。对于310例符合方案集分析显示，PORT可显著改善DFS，但是不改善OS。
图9PORT-C研究DFS（来源DOI：10.1001/jamaoncol.2021.1910）
对于全体患者来说，PORT未显示出显著获益。另一项涉及PORT治疗N2患者的Lung ART 3期研究[10]同样在今年公布结果，结果显示PORT组和观察组的3年DFS率分别是47% vs44%，PORT未改善DFS。两项研究共同确认对于pⅢA-N2 NSCLC患者，PORT不应作为常规推荐。
晚期肝内胆管癌预后不佳，中位OS不足12个月。20%的肝内胆管癌患者存在异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）变异。ClarIDHy研究[11]评估了第一款IHD1小分子抑制剂Ivosidenib在IDH1变异肝内胆管癌患者中的作用。
这是一项随机双盲安慰剂对照3期研究。187例经治IDH1突变胆管癌患者随机接受Ivosidenib或安慰剂治疗，安慰剂组患者允许交叉至Ivosidenib组治疗。主要终点是PFS。结果显示和安慰剂相比，Ivosidenib可显著改善患者的PFS，两组的中位PFS分别是2.7个月 vs 1.4个月（HR 0.37，P＜0.0001）。两组中位OS分别是10.3个月 vs 7.5个月（HR 0.79，P=0.09）（图10）。调整交叉效应后，两组中位OS分别是10.3个月 vs 5.1个月（HR 0.49，P＜0.001）。Ivosidenib最常见3级以上治疗出现AE为腹水，没有治疗相关死亡发生。
图10 ClarIDHy研究OS（来源DOI：10.1001/jamaoncol.2021.3836）
基于研究结果，2021年8月25日，美国FDA批准Ivosidenib治疗经治携带IDH1突变的局部进展或转移性成人胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为全球第一个可用于IDH1突变胆管癌的靶向药物。
参考文献：
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[3] Kelly RJ, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal orGastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.
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[5] Owonikoko TK, et al. Nivolumab and Ipilimumab as MaintenanceTherapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451. J ClinOncol. 2021;39(12):1349-1359.
[6] Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combinedwith two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer(CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2021;22(2):198-211.
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[8] Conroy T, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX andpreoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer(UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2021;22(5):702-715.
[9] Hui Z, et al. Effect of Postoperative Radiotherapy for PatientsWith pIIIA-N2 Non–Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and AdjuvantChemotherapy: The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol.2021;7(8):1178-1185.
[10] Pechoux CL, et al. Postoperative radiotherapy versus nopostoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-celllung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label,randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):104-114.
[11] Zhu AX, et al. Final Overall Survival Efficacy Results ofIvosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation:The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol.2021;7(11):1669-1677.
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